ВНЕЗАПНАЯ СМЕРТЬ Материалы 2-го советско-американского симпозиума 1979 Индианаполис США

Под ред. А. М. Вихерта (СССР) и Б. Лауна (США)

Д. М. Салерно, Л. А. Кобб, Д. А. Вернер, Д. Б. Тробо, А. П. Халстром (США)

РЕФЕРАТ. Проверена гипотеза,, заключающаяся в том, что улучшение функции левого желудочка способствует уменьшению желудочковой экстрасистолии (ЖЭ). Для этой цели госпитализировано 10 человек, которые перенесли фибрилляцию желудочков вне больницы и были успешно реанимированы. Критериями отбора больных в исследование были частая ЖЭ (более 60 экстрасистол в час) и нарушение функции левого желудочка (увеличение размеров сердца и/или снижение фракции выброса). Все обследованные имели ишемическую болезнь, сердца. Больные получали в один день две дозы вазодилатато-ра, гидралазина, а на следующий день — две дозы плацебо. Препараты давали с использованием слепого метода и рандомизации. Контролем служили данные 10-часового ЭКГ-мониториро-вания, проводимого в день приема гидралазина и в день приема-плацебо. При приеме гидралазина было отмечено достоверное снижение желудочковой эктопической активности по сравнению с исходными данными и в отличие от приема плацебо. В среднем число желудочковых экстрасистол увеличилось на 28 в 1 ч при приеме плацебо и уменьшилось на 5 в 1 ч при приеме гидралазина (р<0,002). Хотя значимого изменения артериального давления, частоты сердечного ритма и легочно-капиллярного давления не наблюдалось, радиоизотопная вентрикулография показала достоверное уменьшение конечно-диастолического и конечно-систолического давления как в правом, так и в левом желудочке. Применение гидралазина привело к значительному уменьшению размеров сердца и снижению желудочковой эктопической активности у всех 10 обследованных, реанимированных после внезапной коронарной смерти. Возможно, что уменьшение частоты ЖЭ было связано с улучшением функции желудочков под влиянием гидралазина. Представляется целесообразным проведение дальнейших контролируемых испытаний на больших контингентах больных.

ВВЕДЕНИЕ

Одной из важнейших проблем современной кардиологии является профилактика внезапной коронарной смерти. Исследования, проведенные Lown и другими авторами, дают основание предположить, что постоянное подавление сложных ЖЭ может предотвратить наступление фибрилляции желудочков и внезапной коронарной смерти [1]. Однако это еще требует доказательств. Известно, что существует связь между наличием желудочковых экстрасистол, особенно так называемых сложных ЖЭ, и развитием внезапной коронарной смерти в первые месяцы после острого инфаркта миокарда [2, 3]. Аналогичная связь отмечена и у тех успешно реанимированных лиц, у которых фибрилляция желудочков развилась во внебольничных условиях [4]. С высоким риском внезапной коронарной смерти связано и нарушение функции левого желудочка, проявляющееся застойной сердечной недостаточностью [5], а также степень обструктивного поражения коронарных артерий [6]. Существуют данные, свидетельствующие о том, что желудочковая эктопическая активность и снижение сократительных свойств миокарда представляют собой независимые факторы риска внезапной смерти [2, 7]. Однако эти выводы не получили еще достаточного подтверждения. В экспериментальных исследованиях было показано, что растяжение миокардиальных волокон вызывает появление аритмий [8, 9].

Цель настоящего исследования — определить, приводит ли улучшение функции левого желудочка к значительному уменьшению желудочковой эктопической активности. Для этого мы применили вазодилататор — гидралазин [10, И] у лиц, перенесших фибрилляцию желудочков и реанимированных вне больницы. Все они имели коронарную болезнь сердца, нарушенную Функцию левого желудочка и частую желудочковую экстрасистолию.

МЕТОДЫ

Отбор больных в исследование

Несколько лет назад нами была организована специальная клиника для наблюдения за больными, у которых во внеболъ-ничных условиях развилась фибрилляция желудочков и которые были успешно реанимированы сотрудниками системы неотложной помощи пожарного отдела г. Сиэтла. Ежегодно под наблюдение клиники поступает около 100 таких больных. Отбор группы больных коронарной болезнью сердца с нарушенной функцией левого желудочка и частой желудочковой экстрасис-■голией проводили на основе анализа историй болезни амбулаторных больных, посещающих эту клинику. Диагноз коронарной болезни сердца устанавливали на основании наличия инфаркта миокарда в анамнезе, выраженного зубца Q на электрокардиограмме, данных коронарографии. Для выявления желудочковой эктопической активности использовали 24-часовую мониторную запись ЭКГ. В исследование включались больные, имевшие 60 и более желудочковых экстрасистол в час. Нарушением функции левого желудочка считали наличие кардиомега-лии по данным рентгенологического исследования или сниженной фракции выброса, определяемой с помощью рентген-контрастной или радиоизотопной левой вентрикулографии. Средний возраст 10 обследованных больных составил 65 лет. Семь из них принадлежали к функциональному классу II и три — к функциональному классу III по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов.

Методика проведения исследования

За день до исследования больные были помещены в палату интенсивного наблюдения. Прием аитиаритмических препаратов прекращали за 24 ч до исследования, за исключением про-мранолола, который продолжали принимать 4 больных. Трое вольных получали обычные дозы мочегонных и сердечных гли-и'озидов вечером накануне приема гидралазина и плацебо.

Постоянную регистрацию ЭКГ начинали вечером накануне исследования и продолжали в течение следующего дня. В пер-пый день обследования утром пяти больным был введен в легочную артерию гибкий катетер 7F с баллончиком на конце. С его помощью проводили постоянную регистрацию сердечного выброса, давления в легочной артерии и легочных капиллярах. Всем больным каждый час измеряли системное артериальное давление и частоту сердечных сокращений.

После контрольного периода, который продолжался в среднем 10 ч, больные получали утром перорально 25 мг гидралази-на или плацебо. Спустя 4—5 ч они получали вторую дозу гидра-лазина (в среднем 33 мг) или плацебо. На следующий день в те же интервалы времени больным, которые принимали гидрала-зин, давали плацебо и наоборот. При синхронизированной записи радиоизотопной вентрикулограммы использовали эритроциты, меченные 25 мкКи 99тТх-пирофосфата [12]; вентрикуло-графию производили дважды (в первый и второй день). Данные вентрикулографии вводили в специальный миникомпьютер. Сердечный цикл был разделен на 14 временных фрагментов, начиная с R-зубца. Одному фрагменту соответствовало обычна 250 000 счетов. Сердце изображалось в передней и левой передней косой проекции (обычно 45°), которая наилучшим образом позволяла разделить желудочки. Контрольные измерения проводили непосредственно перед введением гидралазина или плацебо и повторяли через 2 и 5 ч. Десятиграммовый шприц с кровью, взятой непосредственно перед каждой радиоизотопной ангиограммой, прикрепляли к поверхности коллиматора и закрывали свинцовым щитком. Активность этого калибровочного шприца измеряли одновременно с регистрацией радиоизотопной ангиограммы.

Анализ данных

При обработке данных не было известно, в каком порядке давались больному гидралазин или плацебо. Дешифровку электрокардиограмм на магнитной ленте проводили квалифицированные операторы, первый раз с использованием аудиовизуального контроля, а затем с помощью специального блока, предназначенного для автоматического обнаружения и подсчета числа желудочковых экстрасистол (Авионикс, модель 660). В случаях сложной ЖЭ проводили дополнительную верификацию.

Объем желудочков определяли на вентрикулограммах, полученных в левой передней косой проекции. Каждую радиоизотопную вентрикулограмму оценивали независимо друг от друга два наблюдателя, причем они брали среднее значение из двух измерений. Радиоактивность в калибровочном шприце определяли в выбранном с помощью компьютера временном фрагменте и выражали в скорости счета на 1 мл крови. Изображения были затем «смусингированы» с помощью низкочастотного линейного фильтра  [13]. Вычисляли объемы правого и левого желудочков. В каждом из 14 выбранных с помощью компьютера фрагментов сердечного цикла измеряли максимальный и минимальный объемы желудочка. Конечно-диастолический и конечно-систолический объемы определяли соответственно по максимальной и минимальной скорости счета. Скорость счета в конце диастолы и в конце систолы делили на скорость счета в 1 мл крови из калибровочного шприца и получали при этом показатель объема стандартизованный по первоначальному уровню радиации и радиоактивного распада. Брали средние значения двух измерений, полученных после приема препарата, которые и сравнивали с соответствующими исходными данными.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В первый день исследования 5 больных принимали гидралазин и 5 — плацебо. Контрольная запись ЭКГ производилась в течение 9—10 ч, предшествовавших приему препарата, который давали больным примерно в 9 ч 30 мин утра. Данные по среднечасовой частоте ЖЭ в течение контрольного периода и после приема гидралазина и плацебо приведены в табл. 1,  а изменения в частоте ЖЭ сравниваются на рис. 1. В целом наблюдалось достоверное уменьшение частом ЖЭ после приема гидралазина по сравнению с плацебо (t=2,68, р<0,05). Число ЖЭ после приема плацебо увеличилось по сравнению с исходным раннего утра) у 8 и» 10 больных; среднее изменение составило +28 экстрасистол в 1 ч (т. е. частота ЖЭ увеличилась на 45%). После приема гид-ралазина число ЖЭ уменьшилось по сравнению с исходным уровнем в среднем на 5 экстрасистол в 1 ч (см. рис. 1). Из-за небольшого числа сложных желудочковых аритмий, выявленных в процессе исследования, оказалось невозможным провести статистический анализ изменений их частоты. Тем не менее наблюдалась определенная тенденция к уменьшению числа сложных ЖЭ после приема гид-ралазина по сравнению с приемом плацебо.

Несмотря на то что больные отбирались в настоящее исследование на основе наличия у них кар-

диомегалии и/или сниженной фракции выброса левого желудочка, сердечный выброс в покое и давление в легочной артерии были у 5 обследованных больных нормальными или почти нормальными. Среднее значение исходного сердечного индекса составило 2,9 1/мин/м2 (от 2,4 до 3,1 1/мин/м2). Легочно-капиллярное давление составило в среднем 8 ммрт. ст. (от 6 до 11 ммрт. ст.). Среднее давление в легочной артерии равнялось 16 мм рт. ст. (от 12 до 23 мм рт. ст.), а среднее давление в правом предсердии — 4 мм рт. ст. (от 3 до 7 мм рт. ст.). Эти показатели не изменились существенно после приема гидралазина или плацебо. Среднее артериальное давление также не изменилось и составило 95 мм рт. ст. Среднее системное сосудистое сопротивление в контрольном периоде равнялось 1260 дин/(с-см~5) и значимо не изменилось после приема препаратов, хотя наблюдалась определенная тенденция к уменьшению его величины после приема гидралазина. Частота сердечных сокращений в контрольном периоде составила в среднем 69 ударов в минуту и обычно не менялась после приема гидралазииа или плацебо.

 Хотя фракция выброса левого желудочка и не менялась после приема гидралазина или плацебо (в контрольном периоде в среднем она равнялась 39%), наблюдалось достоверное уменьшение объемов желудочков в конце систолы и в конце диастолы после приема гидралазина — в среднем на 10% для левого желудочка и на 15% Для правого желудочка. После приема плацебо уровень радиоактивности в конце систолы и в кон-, це диастолы не менялся по сравнению с исходными данными. Изменения в уровне радиоактивности при приеме плацебо статистически значимо отличались от изменений в уровне радиоактивности при приеме гидралазина (/?< <0,05 по критерию Стью-дента)   (рис. 2 и 3).

Во время исследования пе наблюдалось  побочных действий от приема гидралазина, так же как и от приема плацебо. Ни один из больных не смог определить, в какой из дней исследования он получал активный препарат. У одного больного наблюдали во время исследования приступ стенокардии. ')тот приступ возник после приема плацебо и был купирован нитроглицерином.

ОБСУЖДЕНИЕ

В настоящем исследовании наблюдалось достоверное уменьшение частоты ЖЭ при приеме гидралазина по сравнению с приемом плацебо. Это было связано в основном с подавлением ожидаемого [14] увеличения эктопической активности II дневное время, которое было отмечено при приеме плацебо. В опубликованных недавно работах отмечается сложность определения достоверности изменений в желудочковой эктопической активности при длительном ЭКГ-мониторировании [15, 1(1]. Это связано с тем, что в разные часы и дни исследования наблюдается значительная спонтанная        вариабельность  частоты   ЖЭ.   Этот недостаток можно свести к минимуму при разделении больных на группы, адекватной длительности ЭКГ-мониторирования   и выборе    подходящего  времени мониторирования   для получения исходных данных. Все эти условия были соблюдены     в     настоящем исследовании;     наблюдавшееся уменьшение  частоты ЖЭ было, таким образом, статистически значимо. Более того, наши данные согласуются с недавно   опубликованными   результатами    исследования Kumpuris   с   соавт.    [17].

Эти исследователи изучали действие вазодилататоров и наблю

дали снижение желудочковой эктопической активности у амбу

латорных больных с застойной кардиомиопатией.         «i

I-' Общая доза гидрализина (35—75 Mr) в нашем исследовании

была меньше, чем обычно используемая для лечения застойной

сердечной недостаточности. Мы применяли меньшие дозы, в

основном, для обеспечения безопасности больных, у которых не

было ни явных признаков сердечной недостаточности, ни арте

риальной гипертонии. Несмотря на то что применение больших

доз гидралазина могло привести к более значительному подав

лению желудочковой эктопической активности, эффект исполь

зованных нами доз также был статистически достоверным.

Более того, применение больших доз вазоактивных препаратов

у больных со стенозом коронарных артерий и почти нормаль

ными показателями гемодинамики в покое опасно в связи с

возможным развитием артериальной гипотонии и тахикардии.

Связь между эктопической активностью и функцией левого желудочка

Полученные нами данные о том, что гидралазин вызывает уменьшение желудочковой эктопической активности, представляют значительный интерес. Планируя исследование, мы ожидали, что у наших больных имеется выраженное снижение сократительной способности миокарда в покое. Поскольку этого не оказалось, то не могло возникнуть и значительного улучшения функции левого желудочка. Тем не менее наблюдавшееся снижение эктопической активности можно объяснять уменьшением размеров сердца. Точные механизмы такого явления неизвестны, однако можно предполагать, что уменьшение размеров сердца ведет к снижению напряжения его стенки и уменьшению потребления кислорода миокардом. Имеются также экспериментальные доказательства того, что растяжение миокарди-альных волокон может способствовать появлению желудочковых аритмий [8, 9].

Один из практических выводов настоящего исследования заключается в том, что при использовании антиаритмических препаратов у некоторых больных с высоким риском внезапной коронарной смерти необходимо учитывать состояние сократительной способности миокарда. В то время как многими исследователями было показано наличие тесной связи между ЖЭ и последующей внезапной смертью, существует мало прямых доказательств того, что подавление ЖЭ предупреждает развитие фибрилляции желудочков у больных хронической ишеми-ческой болезнью сердца. Несомненно, что у многих больных с высоким риском внезапной коронарной смерти имеется нарушение сократительной функции левого желудочка, причем у ряда из них — значительное. Поэтому вполне разумно и логично предположить, что антиаритмический эффект у таких больных может быть получен в результате воздействия на сердеч-пую недостаточность и уменьшения дилатации желудочков.

Как уже отмечалось выше, сложные и частые ЖЭ у боль-пых ишемической болезнью сердца являются предвестниками внезапной коронарной смерти. Однако не совсем ясно, является ли желудочковая экстрасистолия независимым фактором риска внезапной смерти или лишь внешним проявлением органических или функциональных изменений в миокарде. Изучая !>ту проблему, исследователи отметили наличие связи между желудочковой эктопической активностью и нарушением сократительной способности миокарда больных ишемической болезнью сердца [7, 18]. Полученные в настоящем исследовании данные указывают на то, что желудочковая эктопическая активность может быть уменьшена при воздействии на сократительную функцию миокарда, и доказывают таким образом, что в определенных условиях появления ЖЭ зависит от функции левого желудочка.

Мы считаем необходимым проведение дальнейших исследо-ианий в этой области для того, чтобы уточнить, действительно ли достигается антиаритмический эффект при улучшении функции левого желудочка. В случае подтверждения такого иглвода при проведении контролируемых кратковременных испытаний вазодилататоров у амбулаторных больных следует, иороятно, начать   длительные   испытания   этих   препаратов с целью предупреждения внезапной коронарной смерти у соответствующих больных.

Это исследование было проведено медицинским факультетом (кафедра кардиологии) Вашингтонского университета и медицинским центром Харборвью, Сиэтл, штат Вашингтон. Оно было поддержано частично субсидиями Национальных институтов здоровья (HL-18805), Национального центра исследований в области здравоохранения (R18-HS-01943), а также  Американской кардиологической ассоциации   (Вашингтон).

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1.             Lown В. Sudden cardiac death. The major challenge confronting con

temporary cardiology.— Am. J. Cardiol., 1979, 43 : 313—328.

2.             Ruberman W., Weinblatt E., Goldberg J. D., Frank C. W., Shapiro S.

Ventricular premature beats and mortality after myocardial infarction.— N. Engl. J. Med., 1977, 297 : 750—757.

3.             Moss A. J., Davis H. Т., DeCamilla J., Bayer L. W. Ventricular ectopie

beats and their relation to sudden and non-sudden cardiac death after myocardial infarction.— Circulation, 1979, 60 : 998—1003.

4.             Cobb L. A., Hallstrom A. P., Weaver W. D., Copass M. K., Haynes R. E.

Clinical  predictors   and  characteristics  of  the   sudden  cardiac  death

syndrome.— In: Proceedings of the First Joint UE — USSR Symposium

on Sudden Death, October 3(5, 1977, Yalta, USSR. Washington, D. C,

Department of Health, Education, and Welfare, Public Health Service,

National Institutes of Health, DHEW Publication No.  (NIH) 78—1470,

pp. 99—116.

 Weaver W. D., Lorch G. S-, Alvarez H. A., Cobb L. A. Angiographic findings and prognostic indicators in patients resuscitated from sudden cardiac death.— Circulation, 1976, 54 : 895—900.

 Humphries J. O., Kuller L-, Ross R. S-, Friesinger G. C, Page E. E. Natural history of ischemic heart disease in relation to arteriographic findings.— Circulation, 1974, 49 : 489—497.

 Schulze R. A., Strauss II. W., Pitt B. Sudden death in the year following myocardial infarction: Relation to ventricular premature contractions in the late hospital phase and left ventricular ejection fraction.— Am. J. Med., 1977, 62 :192—199.

 Kaufmann R., Theophile U. Automatie-fordernde Dehnungseffekte an Purkinje — Faden, Papillarmuskeln und Vorhoftrahekeln von Phesus — Affen. Pfltigers Archiv., 1967, 297 : 174—189.

Dudel V. F., Trautwein W. Das Aktionspotential und Mechanogramm des Herzmuskels unter dem Einfluss der Dehnung.— Cardiologia, 1954, 25 : 345—362.

Massie В., Chatterjee K., Werner J. A., Greenberg В., Hart R., Parm-ley W. Hemodynamic advantage of combined administration of hydra-lazine orally and nitrates nonparenterally in the vasodilator therapy of chronic heart failure,— Am. J. Cardiol., 1977, 40 : 794—801. Cohn J. N. Vasodilator therapy for heart failure.— Circulation, 1973, 48 : 5—8.

Strauss   W.   H.,   Pitt  B.   Gated   cardiac  blood   scan:   use  in  patients with coronary artery disease. Prog. Cardiovasc. Dis.,  1977, 20—207. Morrison D., Trobaugh G.,  Williams D., Harp  G., Hartnett S., Hamilton G. Intra- and inter-observer variability of both right and left ven-+*.i/.TiloT. -PiinntinTi naT-amotm*Q ntiliyinty я Нпр.ят* пге-пгпг.е.ч.чттм? algorithm

tricular function parameters utilizing a linear pre-processing algorithm for equilibrium blood pool analysis (abster). In: Proceedings of the 4th Annual Western Regional Meeting Society of Nuclear Medicine, October 19—21, 1979, Monterey, California, 13, 1979.

Lown В., Tykocinski M., Garfein A., Brooks P. Sleep and ventzicular premature beats. Circulation, 1973, 48 : 691—701.

IB, Winkle R. A. Antiarrhythmic drug effect mimicked by spontaneous variability of ventricular ectopy.— Circulation,  1978, 57 : 1116—1121.

III,           Murganroth h, Michelson E. L., Horowitz L. N., Josephson M. E., Pearl-

man A. S., Dunkman W. B. Limitations of routine long-term electro-cardiographic monitoring to assess ventricular ectopie frequency.— Circulation, 1978, 58 : 408—414.

IV.           Knmpuris A. G., Miller R. R., Quinones A. G., Hoffman D. A., Pratt С. М.

Salutary effects of cardiac unloading   on ventricular ectopy  (abstr).—

Am. J. Cardiol., 1979, 43 : 360.

I.1;, ('alvert A., Lown В., Gorlin R. Ventricular premature beats and anatomically defined coronary heart disease.— Am. J. Cardiol., 1977, 39 : 627— 634.