ВНЕЗАПНАЯ СМЕРТЬ Материалы 2-го советско-американского симпозиума 1979 Индианаполис США

Под ред. А. М. Вихерта (СССР) и Б. Лауна (США)

Р. Л. Вузли, Д. М. Роден

(США)

РЕФЕРАТ. Эффективность и токсичность антиаритмических лекарственных препаратов однозначно связаны с их концентрацией в плазме. Однако диапазон между этими действиями узок: токсическая концентрация обычно превосходит эффективный уровень всего в два или три раза. Кроме того, концентрация препарата в плазме после одной и той же введенной дозы может широко варьировать от больного к больному; такие факторы, как наследственные, сопутствующая лекарственная терапия или различия в функциях сердца, почек или печени, могут определять разную чувствительность пациентов к антиаритмпатическим препаратам. Знание фармакокинетики и факторов, определяющих концентрацию препаратов в плазме, может быть ценным ориентиром при индивидуализации начальной терапии; в дальнейшем дозировка должна быть отрегулирована в соответствии с клиническим результатом и в некоторых случаях в соответствии с данными исследования уровня препарата в плазме.

Патологические состояния могут изменять фармакокинетику некоторых препаратов и чувствительность к ним, например, лидокаина и пропранолола при застойной сердечной недостаточности. Накопление активных метаболитов при хроническом лечении (новокаинамидом, дропранололом) может осложнить интерпретацию реакции на однократный лекарственный тест. Взаимодействие клинически важных лекарственных препаратов, как, например, недавно установленное взаимодействие между хинидином и дигоксином, может быть наилучшим образом описано и учтено при использовании фармакокинетнческих цринципов. Определение фармакокинетики исследуемых препаратов стало, таким образом, неотъемлемой частью их ранней клинической оценки. Например, недавно проведенное изучение-гидрохлоридом энкаинида доказало возможность назначения его каждые 8—12 ч, несмотря на быструю его элиминацию. Вместе с тем изменяющаяся биодоступность этого препарата может оказать влияние на эффективность и возникновение побочного действия. Фармакокинетические данные в полном объеме облегчают рациональную оценку препарата и повышают эффективность антиаритмической терапии относительно известными или изучаемыми лекарственными средствами.

ВВЕДЕНИЕ

С симптомами злокачественных аритмий часто можно успешно бороться с помощью имеющихся в настоящее время антиаритмических средств. Однако если даже допустить, что такие препараты могут предупреждать внезапную смерть в широкой популяции с риском внезапной смерти,, то их использование сопряжено с неудобствами и часто ограничено из-за их токсичности. Поскольку фармакологические эффекты (как подавление аритмий, так и токсичность) связаны с концентрацией препарата в плазме, лечение должно быть организован» так, чтобы поддерживать концентрацию выше минимума, не--обходимого для устранения аритмии, и ниже концентрации, вызывающей побочные эффекты, т. е. в пределах терапевтического «окна». Этот интервал между эффективной и избыточной концентрациями антиаритмических препаратов узок для доступных в настоящее время средств. Знание фармакокинети-ческих факторов, которые определяют эти концентрации в плазме, позволяет индивидуализировать лечение.

После короткого обзора основных фармакокинетических принципов будут даны конкретные примеры их важности для антиаритмической терапии. Наконец, мы иллюстрируем значение фармакокинетичеокой оценки исследуемых препаратов на первой стадии их клинического изучения.

ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ

Как только лекарственный препарат введен в организм, его концентрация в любой данный момент времени определяется двумя основными процессами: элиминацией и распределением. Элиминация препарата оценивается путем измерения клиренса, который определяется как объем плазмы или кровгц очищаемый от препарата в единицу времени. Так как клиренс измеряется в единицах потока, он может быть отнесен к кровотоку через орган, что позволяет измерить эффективность элиминации. Например, если препарат удаляется со скоростью 750 мл/мин печенью, кровоток через которую составляет 1500 мл/мин, то 50% препарата, поступающего в печень, удаляется при первом прохождении, так что экстракционное отношение равно 0,5. Равновесная концентрация (Css) препа^ рата, который вводится путем инфузии, зависит только от клиренса препарата (С1) и скорости инфузии (I) следующим образом:

Итак, если препарат вводится быстро (а мы, как правило, не рекомендуем это), его начальная концентрация (Со) определяется объемом распределения (Vd) и дозой (D) в соответствии с уравнением G0=D/Vd, поскольку лишь немного препарата элиминируется за короткое время, затраченное на его введение. Таким образом, удаление прапарата прямо пропорционально концентрации, которая уменьшается экспоненциально, так как снижение концентрации препарата приводит к прогрессирующему снижению количества препарата, элиминируемого в любой данный отрезок времени. Период полуэлиминации представляет собой, по определению, время, за которое уровень препарата снижается наполовину от первоначальной величины, так что по истечении этого периода в организме остается 50% препарата. По истечении следующего периода полуэлиминации уровень снизится еще на 50%, т. е. до 25%, и к этому времени будет элиминировано 75% дозы. Количество препарата, оставшееся в организме по истечении различного числа периодов полуэлиминации, показано в табл. 1. Можно видеть, что после пяти периодов почти весь препарат элиминируется.

Аккумуляция препаратов

Требуется определенное время после начала введения дозы препарата для того, чтобы концентрация в плазме достигла своего конечного равновесного уровия. Помимо описания скорости уменьшения концентрации, период полуэлиминации отражает также скорость приближения к равновесному состоянию в ходе постоянной инфузии. Действительно, временное течение аккумуляции есть зеркальное отражение временного течения элиминации по следующей причине: равновесное состояние определяется как ситуация, при которой скорость удаления препарата равна скорости его поступления, так что концентрация в плазме остается постоянной. Процент конечного равновесного уровня, достигаемый по истечении различного числа периодов полуэлиминации при инфузии, также приведен в табл. 1. Эти данные показывают, что более 90% равновесного уровня достигается через 3 или 4 периода. Необходимо подчеркнуть, что удвоение скорости инфузии не изменяет время, затрачиваемое на достижение равновесного состояния, но будет удваивать достигаемую концентрацию препарата.

Нагрузка и поддержание

Разовая внутривенная нагрузочная доза. Поскольку время достижения равновесного состояния у больного, требующего срочного лечения, может оказаться слишком большим, часто оказывается необходимым использование нагрузочной и поддерживающей доз, как, например, в случае сердечных глико-зидов. Для быстрого достижения желаемого эффекта существует несколько путей. Первый включает применение разовой нагрузочной дозы. В случае антиаритмических препаратов, вводимых внутривенно, этот метод не является удовлетворительным, поскольку максимальный достигаемый уровень обычно связан с побочными эффектами. Это положение возникает из-за того, что временной профиль концентрации таких лекарств после внутривенного введения является в действительности биэкспонеициальным — за начальной фазой быстрого уменьшения следует фаза более медленного снижения концентрации. В этой ситуации организм действует так, как если бы он состоял из двух компартментов: центрального, который отображает концентрацию в плазме и из которого происходит элиминация, и периферического, который охватывает ткани, находящиеся в медленном равновесии с плазмой (рис. 1). В результате сразу после инъекции концентрация препарата (Со) определяется дозой (D) и объемом центрального компартмента или начальным объемом распределения (Vd) (Co — D/Vd). Так как препарат одновременно с элиминацией распределяется в ткани вне этого компартмента, измеренный объем распределения быстро увеличивается по сравнению с его начальной величиной, а концентрация препарата быстро падает, достигая величины, определяемой количеством препарата в организме и объемом распределения в момент времени, когда кривая элиминации становится моноэксповенциальной. Это — конечный объем распределения

Терапевтическое окно

Нагрузочная доза с последующей инфузией. Если мы попытаемся ввести соответствующий препарат в виде разовой дозы с последующей инфузией, рассчитанной так, чтобы создать равновесный уровень в середине терапевтического диапазона, мы можем столкнуться с двумя одинаково нежелательными явлениями (рис. 2). Если разовая доза подобрана таким образом, чтобы максимальная концентрация не достигла токсического уровня, то возможно уменьшение ее ниже терапевтической до тех пор, пока концентрация вследствие инфузии не поднимется вновь до терапевтической. Эта ситуация возникает потому, что скорость повышения концентрации вследствие инфузии определяется главным образом конечной, или (3-фазой. В использованном примере (рис. 2, верхний график) период полуалиминации составляет 100 мин, так что в результате инфузии уровень за 50 мин поднимается только на 30% от равновесного уровня; за это же время уровень препарата после инъекции упадет на 30 % от его начального значения в 10 мкк/мл. Результирующая сумма этих двух процессов, таким образом, приводит к снижению концентрации ниже минимального эффективного уровня. Другая альтернатива, заключающаяся во введении достаточно большой начальной дозы для обеспечения терапевтического уровня во всем интервале времени, также неудовлетворительна, поскольку на протяжении значительного отрезка времени может быть превышен токсический уровень (рис. 2, второй график). Говоря иными словами, различие между максимальным и равновесным уровнями (которое зависит от соотношения начального и конечного объемов распределения)   превышает  терапевтическое   отношение.

Методика двойной инфузии. Чтобы обойти эти проблемы, была разработана методика двойной инфузии, при которой за быстрой инфузией следует поддерживающая [1]. Этот режим введения применим ко всем антиаритмичеоким препаратам; безопасность тут достигается за счет времени, затрачиваемого на достижение терапевтического диапазона концентрации (рис. 2, третья кривая). Хотя методика двойной инфузии нередко дает удовлетворительные результаты, однако лечение можно начать с однократной инъекции с последующей двойной инфузией (рис. 2, нижняя кривая). Однако необходимо подчеркнуть, что доза при однократной инъекции или быстрой инфузии или в обоих случаях должна быть уменьшена по сравнению с обычным методом, поскольку концентрация в плазме будет определяться их суммой.

Пероральное введение

После перорального введения фаза распределения обычно маскируется фазой всасывания, и она для практических целей может не учитываться. Факторы, влияющие на элиминацию препарата и объем распределения, не отличаются от обсуждавшихся выше, но, помимо них, мы должны рассмотреть также долю препарата, которая достигает системного кровообращения и затем органа-мишени, т. е. системную доступность. Доступность может уменьшаться (а) неполным всасыванием и (б) метаболизмом в кишечнике или печени при прохождении препарата из кишечника в системное кровообращение. Последний эффект называется пресистемной элиминацией, или элиминацией при первом прохождении, и наблюдается, при применении некоторых антиаритмических препаратов.

ПРИМЕНЕНИЕ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИХ ПРИНЦИПОВ

Широко цитируемые терапевтические диапазоны концентрации антиаритмических препаратов являются лишь грубыми индикаторами желаемых уровней, особенно для конкретного больного (рис. 3). Их пределы представляют собой концентрацию, выше 'которой желаемый эффект, вероятно, будет наблюдаться, и концентрацию, ниже которой неблагоприятная реакция, возможно, не произойдет у значительной части больных. Очевидно, что определение этого терапевтического окна зависит от частоты возникновения и тяжести нежелательных реакций, так же как и от точки отсчета, используемой для определения антиаритмического эффекта. Если целью лечения является полное подавление аритмий и при этом никакие побочные явления не допускаются, такой диапазон будет узок; если достаточно подавление лишь сложных аритмий, даже с допущением слабых побочных эффектов, терапевтический диапазон будет соответственно шире. Такие диапазоны являются только ориентирами и должны использоваться с учетом клинических данных. Реакции у одного больного могут отличаться от предсказанного по ориентирам, установленным для всей группы больных с аритмиями.

Так как диапазон между эффективной и токсической концентрацией антиаритмич'еского препарата в плазме может быть весьма узким и элиминация этого вещества может быть быстрой, дозирование должно осуществляться часто. Так, например, терапевтичеокая    широта новокаинамида    составляет 4—8 мкг/мл. Поскольку он быстро элиминирует, дозирование должно осуществляться каждые 3—4 ч [2]. Если препарат дается реже, его концентрация перед введением будет субте-рапевтичеекой и после введения потенциально токсической (рис. 4). Хотя это справедливо для большинства больных, однако иногда допустимо дозирование каждые 6 ч, но только после того, как установлено отсутствие увеличения аритмий в конце интервала дозирования и недопустимых побочных эффектов. Из этого следует также, что больные, у которых элиминация этого агента снижена, могут хорошо переносить дозирование каждые 6 ч. Это наблюдается при почечной недостаточности, когда малые дозы новокаинамида, принимаемые даже каждые 12 ч, могут обеспечивать концентрацию в плазме в пределах терапевтической широты на протяжение всего интервала дозирования [3].

Терапевтичеокая широта лидокаина также является только ориентиром при лечении. Хотя обычный, диапазон, связываемый с эффективностью, находится между 1,5 и 5 мкг/мл, определенная группа больных будет реагировать только на большие (5—9 мкг/мл) концентрации [4]. Частота возникновения побочных эффектов в этом диапазоне будет выше, однако некоторые больные в отдельных случаях могут нуждаться в таких концентрациях, и при этом побочные эффекты могут быть    незначительными или даже полностью    отсутствовать.

Факторы, влияющие на распределение препаратов

Известно несколько факторов, изменяющих клиренс и распределение антиаритмичеаких препаратов у здоровых и больных. Биологическими детерминантами распределения лекарственных агентов являются (а) активность основных процессов удаления (внутренний клиренс), (б) кровоток через орган и (в) связывание препарата в крови и тканях. На каждый из этих процессов у практически здоровых людей могут влиять конституциональные факторы и факторы окружающей среды. На них также могут влиять наличие сердечной и почечной недостаточности и болезни печени. Следовательно, концентрация в плазме, как правило,' меняется в широких пределах (до 10—20 раз), когда одна и та же доза дается группе людей. Однако влияние всех этих факторов может быть учтено лишь на основе знаний о физиологических нарушениях при болезни и о механизме, ответственном за распределение данного препарата. Имея эту информацию, (можно легко назначить режим дозирования, удовлетворяющий нуждам конкретного больного, по крайней мере в первом приближении. Например, лидокаин настолько эффективно метаболизируется печенью, что его клиренс ограничен в основном скоростью его поступления  (кровотоком через печень)   [5]. Болезненные состояния могут менять объем распределения (параметр, определяющий величину нагрузочной дозы) или кровоток через печень (клиренс). Застойная сердечная недостаточность сопровождается уменьшением этих параметров [6]; период полуэлиминации может лишь незначительно увеличиться, однако использование обычных доз может вызвать токсический эффект из-за уменьшения клиренса (рис. 5). Недавно было показано, что клиренс падает после продолжительного (более 24 ч) введения лидокаина [7]. Хотя причины этого явления еще не вполне выяснены, следует помнить о необходимости уменьшения скорости поддерживающей инфузии спустя 24 ч после ее начала.

Сопутствующая лекарственная терапия также может изменять факторы, влияющие на концентрацию препарата в плазме. Яркий пример представляет собой обнаруженное недавно взаимодействие между дигоксином и хинидином. Представляет интерес тот факт, что желудочковые аритмии, приписываемые действию хинидина, долгое время считались более выраженными при параллельном приеме дигоксина [8], но недавно проведенное исследование позволило связать это явление с повышенной концентрацией дигоксииа (а не хинидина) [9, 40]. Период полуэлиминации дигоксина не изменяется при одновременном применении этих двух препаратов. Однако наблюдается заметное снижение как объема распределения, так и клиренса; точный механизм этого явления остается нерешенным. В частности, показано, что равновесная концентрация1 дигоксина (определяемая клиренсом) повышается, когда к нему присоединяется лечение хинидином (рис. 6).

Клиренс хинидина повышается при лечении фенитоином или фенобарбиталом, вероятно, в результате индукции ферментов печени [11]. В этой ситуации должны применяться большие, чем обычно, дозы (до 800 мг каждые 4—6 ч) для того, чтобы создать концентрацию хинидина в эффективном диапазоне. Одновременное применение лидокаина и пропрано-лона иллюстрирует другой потенциальный механизм взаимодействия лекарственных препаратов. Хотя это еще не было* проверено у человека, исследования на собаках показывают,, что изменения гемодинамики — побочное следствие лечения пропранолоном (уменьшенный сердечный выброс и, по-видимому, уменьшенный кровоток через печень) — хорошо коррелируют со снижением клиренса лидокаина [12].

Многосторонние пути метаболизма могут играть роль в определении токсичности препарата или его антиаритмического-действия. Например, новокаинамид метаболизируется путем ацетилирования до N-ацетилновокаинамида (ацекаинида), который сам обладает антиаритмпческой активностью [13]. Скорость этого превращения генетически задана; примерно у половины белого я (цветного населения Соединенных Штатов ацетшгирование является «быстрым» и у половины—«мёдленным», в то время как у 70—90% жителей Азии этот процесс происходит быстро [14]. Было отмечено, что у лиц, у которых ацетилироваяие происходит медленно, более часто наблюдается выработка антиядерных антител и в связи с этим у них может быть повышенный риск возникновения синдрома индуцированной препаратом системной красной волчанки [15]. Однако прием ацекаинида (который не деацетилируется существенно до новокаинамида), как и можно было ожидать, не приводит к выработке антиядерных антител или появлению системной красной волчанки [16, 17].

Электрофизиологическоне свойства ацекаинида [18], диапазон терапевтической концентрации (9—19 мкг/мк) и период его полуэлиминации (7—10 ч) отличаются от соответствующих параметров новокаинамида [17]. Оценка эффекта новокаинамида, таким образом, осложняется вследствие появления переменных количеств ацекаинида в ходе длительной терапии. В некоторых случаях, в частности у лиц с быстрым ацетили-рованием или у больных с почечной недостаточностью, ацека-инид может быть основным агентом, ответственным за подавление аритмий, что приводит к необходимости удлинения интервала дозирования при лечении новокаинамидом у таких больных. В других случаях токсичность новокаинамида можег возникать при «нормальных» концентрациях в плазме вследствие сопутствующей высокой концентрации ацекаинида. Представить какие-либо рекомендации относительно того, какова должна быть комбинация концентраций, невозможно; можно только говорить о том, что неожиданная эффективность или    токсичность при приеме    новокаинамида    может    быть результатом присутствия ацекаинида.

На концентрацию лекарственных препаратов могут влиять другие факторы, такие., как возраст [19], курение [19] и степень всасывания [20]. Кроме того, антиаритмичеокий эффект может меняться под действием таких факторов, как гипокалиемия, без изменения концентрации в плазме. По этой причине следует подходить с особой осторожностью к исполь^ зованию комбинации антиаритмических средств. В настоящее время имеется мало данных о том, какие комбинации могуг быть эффективными, и существует реальная возможность дополнительной токсичности препаратов [21], в особенности кардиодепреосивного или аритмогенного действия.

Будущие применения

Так как важность фармакокинетических принципов в качестве ориентиров для оптимизации лекарственной терапии является общепризнанной, то в настоящее время измерение концентрации препарата в плазме и влияющих на нее факторов стало главной составной частью первого клинического изучения новых лекарственных препаратов. Такое изучение может дать полезную информацию, что иллюстрируется нашей недавней работой с препаратом энкаинидом. Этот препарат был создан 10 лет назад, но вследствие быстрой элиминации после приема большой однократной дозы длительное лечение « приемлемым режимом дозирования считалось невозможным. Однако, используя протокол, который предусматривал оценку антиаритмического эффекта и определение концентрации в плазме при различных дозировках, удалось достоверно устранить аритмии у 12 из 13 исследованных больных (рис. 7). Элиминация у этих больных была быстрой, но интервал между небольшими побочными влияниями и эффективностью был .достаточно широк (рис. 8), что позволило проводить длительное лечение при приеме препарата каждые 6—12 ч у всех 12 больных. Это резко контрастирует с новокаинамидом и иллюстрирует необходимость учета не только скорости элиминации, но и терапевтической широты при определении частоты дозирования.

Другое важное наблюдение в ходе этого исследования состояло в том, что картина элиминации энкаинида у одной больной резко отличалась от других. Скорость элиминации у нее была значительно меньше (рис. 9) и равновесная концентрация была гораздо выше, чем у других больных. Такие больные могут иметь повышенный риск неожиданного действия лекарственного препарата.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

При эмпирическом введении обычных дозировок антиаритмичеоких препаратов не учитываются индивидуальные вариации фармакокинетики или другие факторы, которые могут изменять ее. Знание факторов, которые определяют эффективность препарата и условий, при которых эти факторы могут отклоняться от обычных значений, служит более верным ориентиром для лекарственной терапии. Внимательное наблюдение за концентрацией в плазме должно помогать лечению, в' особенности когда наблюдается неожиданная токсичность или устойчивость к действию препарата. В будущем антиаритмическая лекарственная терапия с помощью как имеющихся в настоящее время, так и вновь создаваемых препаратов будет основываться на фармакокинетических данных.

Это исследование проведено в отделе клинической фармакологии, отделении медицины и фармакологии медицинского факультета Ван-дербилтского университета, Нешвилл, штат Теннесси. Оно было поддержано субсидиями программы Центра общих клинических исследований при отделе научно-исследовательских ресурсов Национальных Институтов здоровья (5MOI RR-95) и Службы здравоохранения США (GM-15431 и GM-00113). Д-ру Woosley присуждена премия Фонда Ассоциации Фармацевтических предприятий.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1.             Wagner J. G. A safe metliod for rapidly achieving plasma concentration

plateaus.— Clin. Pharmacol. Ther., 1974, 16 : 691—700.

2.             Koch-Weser  J.,  Klein  S.   W.   Procainamide   dosage   schedules,  plasma

concentrations,  and  clinical  effects.—.ТАМA,   1971,  215:1454—1460.

3.             Gibson T. P., Lowenthal D. Т., Nelson H. A., Briggs W. A. Elimination

of procainamide in end stage renal failure.— Clin. Pharmacol. Ther.,

1974, 17 : 321—329.

4.             Alderman E. L,, Kerber R. E., Harrison D. C. Evaluation of lidocainb

resistance in man using intermittent large —'dose infusion techniques.— Am. J. Cardiol., 1974, 34: 342—349.

5.             Stenson R. E., Constantino R. Т., Harrison D. С Interrelationships of

hepatic blood flow,  cardiac output,  and blood levels of lidocaine in man.— Circulation, 1971, 43 : 205—211.

6.             Thompson P. D., Melmon K. L., Richardson J. A., Cohn K., Steinbrunn W.,

Cudihee R., Rowland  M.  Lidocaine    pharmacokinetics    in    advanced heart failure, liver disease, and renal failure in humans.— Ann. Interni. Med., 1973, 78 : 499—508.

7.             LeLorier J., Grenon D., Latour Y., Callle G., Dumont G., Brosseau A.,

Solignac A. Pharmacokinetics of lidocaine after prolonged intravenous

infusions in uncomplicated myocardial infarction.— Ann. Intern. Med.

8.             Gold H. A re-evaluation of  quinidine    therapy.— Am. J. Med.,  1954,

17 :395—402.

9.             Doering W. Quinidine-digoxin interaction: pharmacokinetics, underlying:

mechanism and clinical implications.— N. Engl. J: Med., 1979, 301: 400— 404.

10J Hager W. D., Fenster P., Mayersohn M., Perrier D., Graves P., Marcus F. L., Goldman S. Digoxin-quinidine interaction: pharmacokinetic evaluation.— N. Engl. J. Med., 1979, 300 :1238—1241.

11.           Data J. L., Wilkinson G. R-, Nies A. S. Interaction of quinidine with-

anticonvulsant drugs,— N. Engl. J. Med., 1976, 294: 699—702.

12.           Branch R. A., Shtand D. G., Wilkinson G. R., Nies A. S. The reduction

of lidocaine clearance by dl-propanolol: An example of hemodynamic

drug interaction.—J. Pharmacol. Exp. Ther., 1973, 184—515—519.

13.           Lee W.-K., Strong J. M., Kehoe R. F., Dutcher J. S., Atkinson A. J., Jr.

Antiarrhythmic efficacy of N-acetylprocainamide in patients with pre

mature venticular contractions.— Clin. Pharmacol. Ther., 1975, 19

14.           Dufonr A. P., Knight R. A., Barns H. W. Genetics of isoniazid meta-

bolism in Caucasian, Negro and Japanese   populations-Science, 1964 145:391.

15.           Woosley R. L., Drayer D. E., Reidenberg M. M., Nies A. S., Carr K.,.

Oates J. A. Effect of acetylator phenotype on the rate at which pro-

cainamide induces antinuclear antibodies and the lupus syndrome—•

N. Engl. J. Med., 1978, 298 :1157-1159.

16.           Lahita R., Kluger J., Drayer D. F., Reindenberg M. M.  Lack of  anti-

nuclear antibody production    in man by   the    antiarrhythmic drug.

N-acetylprocainamide.— Clin. Res., 1978, 26 : 610A.

17.           Woosley R. L., Roden D. M., Reele S. В., Smith R. F., Wilkinson G. R..

Oates J. A. Comparative clinical    pharmacology of procainamide ani

N-acetylprocainamide.— Circulation, 1979, 60(11) : 323.

18.           Jaillon P., Kernoff R., Winkle R. N-acetyl-procainamide and procaina

mide have different    electrophysiologic    properties.— Am. J. CardioL

19.           Vestal R. E., Wood A. J. J., Branch R. A., Shand D. G., Wilkinson G. R..

Effects of  age  cigarette    smoking on propranolol  disposition— Clin

Pharmacol. Ther., 1979, 26 : 8—15.

20.           Lindenbaum J., Mellos M. H., Blackstone M. O., Butler V. P., Jr. Va

riation in biologic  availability of digoxin from four preparations —

N. Engl. J. Med., 1971, 285:1344—1347.

21.           Cote P., Harrison D. C., Basile J., Schroeder J. S. Hemodynamic inte

raction of procainamide and lidocaine after experimental myocardial

infarction.— Am. J. CardioL, 1973, 32 : 937—942.