ВНЕЗАПНАЯ СМЕРТЬ Материалы 2-го советско-американского симпозиума 1979 Индианаполис США

Под ред. А. М. Вихерта (СССР) и Б. Лауна (США)

Н. В. Каверина, Н. В. Даринский, И. Н. Пидевич

(СССР)

Институт фармакологии АМН СССР, Москва, СССР

РЕФЕРАТ. Исследовано влияние антиангинальных (нитроглицерин, нонахлазин) и антиаритмических (этмозин, лидокаин, мекситил) средств на тоническую активность и рефлекторные разряды в симпатических нервах сердца в ответ на раздражение афферентных волокон соматических и висцеральных нервов. Изучены также эффекты указанных средств по отношению к рефлексам с сердца на химические раздражители (коронарный хеморефлекс). Показано, что 10-аминоацильные производные фенотиазиновые препараты с антиангинальными и антиаритмическими свойствами (лонахлазин, этмозин и его диэтил-аминовый аналог) оказывают избирательное влияние на рефлекторные ответы с высокопороговых А-волокон, проводящих в центральную нервную систему сигналы «первичной» боли. При этом нонахлазин действует подобно нитроглицерину. Лидокаин и мекситил оказывают выраженное угнетающее влияние на тоническую и рефлекторную симпатическую активность. Ответы на импульсы афферентных С-волокон несколько более чувствительны к действию этих веществ (эффекты, подобные морфину). Из изученных веществ только нонахлазин обладает способностью блокировать коронарный хеморефлекс на серото-нин. Высказано предположение, что воздействие на симпатических контроль сердца и сосудов может иметь существенное значение для реализации сердечно-сосудистых эффектов изученных веществ.

ВВЕДЕНИЕ

Как известно, эмоциональный стреос, приводящий к активации симпатических влияний на сердце и коронарные сосуды, является одним из важных факторов, предрасполагающих к развитию фибрилляции желудочков сердца. Значение усиления активности симпатической нервной системы для развития •аритмий при острой ишемии миокарда изучали многие исследователи,  используя различные  методические  подходы.  Было установлено [19, 20, 24, 34, 37], что ишемия миокарда приводит к возбуждению сердечных   симпатических   афферентных волокон и к возникновению рефлексов с сердца. В работах ряда исследователей показано, что стимуляция звездчатых ганглиев в условиях ишемии миокарда значительно снижает порог возникновения фибрилляции   [32,  33,  38]. Удаление звездчатых ганглиев или введение  |3-адреноблокаторов предотвращает  снижение порога фибрилляции, вызванного возбуждением симпатической нервной системы.

Раздражение вагуса, напротив, повышает порог фибрилляции желудочков. Этот эффект, однако, проявляется в большей степени при повышении активности симпатической нервной системы [29, 30, 33, 35]. У животных, леченных р-адреноблокаторами, усиление вагусных влияний на сердце практически не изменяет его склонности к фибрилляции. Таким образам, положительное влияние вагуса можно скорее рассматривать как непрямое, обусловленное относительным уменьшением симпатических влияний на миокард.

Приведенные данные дают основание полагать, что важную роль в равработке 'методологических подходов к профилактике и лечению опасных для жизни нарушений ритма сердца может играть применение фармакологических веществ, дифференцированно влияющих на различные звенья рефлексов, ответственных за регуляцию кровообращения и деятельности сердца. Вместе с тем влияние веществ, применяемых при лечении ишемической болезни сердца (ИБС), на нервный контроль сердца и сосудов систематически не исследовано.

В связи с этим задачей настоящего исследования явилось изучение влияния ряда антиангинальных и антиаритмических средств на тоническую и рефлекторную активность в симпатических нервах сердца при электрическом раздражении афферентных волокон соматических и висцеральных нервов. В опытах отдельных серий исследовали влияние веществ на коронарный хеморефлекс, проявляющийся в повышении тонуса блуждающего нерва, снижении симпатической активности, брадикардии и гипотензии. Этот рефлекс возникает с рецепторов сердца под влиянием ряда веществ, таких, как алкалоиды вератрума, производные гуанидина и тиомочевины, салицила-та натрия и, что особенно важно, серотонина [10, 23]. Выделяясь из тромба в просвет сосуда при инфаркте миокарда, серотонин может вызвать коронарный хеморефлекс. Последний, приводя к брадикардии и торможению симпатической активности, может уменьшить склонность сердца к фибрилляции.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Опыты проводили на кошках, анестезированных уретаном (400 мг/кг) и хлоралозой (30 мг/кг), при искусственном дыхании. Артериальное давление регистрировали в бедренной артерии электроманометром.

В первой части исследований о функциональном состоянии симпатической нервной системы судили по изменениям спонтанной биоэлектрической активности и рефлекторных ответов в нижнем сердечном или почечном нервах. О вовлечении различных групп волокон судили по афферентной нейрограмме [14].  Регистрацию производили на  приборе  «Мингограф-81».

В ряде опытов усиленные биоэлектрические разряды через мостиковую выпрямительную схему подавали на анализатор ATAG-350, который производил усреднение 20 ответов, следующих с частотой 0,3—0,5 имп/с. Раздражение центральных отрезков соматических и висцеральных нервов электрическими стимулами 1—3 В и длительностью 0,1—0,2 мс вызывает в сердечном нерве рефлекторный ответ с афферентных А-во-локон с латентным периодом 60—110 мс, продолжительностью 50—130 мс. Этот ответ имеет длительный (300— 500 мс) тормозный компонент, выражающийся в угнетении тонически активных преганглионарных нейронов. Увеличение силы раздражения до 10—20 В при длительности 1 мс приводит к появлению в симпатических нервах еще одного компонента — рефлекторного ответа на импульсы афферентных С-волокон с латентным периодом 300-500 мс и длительностью 200—600 мс.

Как известно, болевой синдром является не только одним из основных признаков стенокардии, но имеет существенное патогенетическое значение при ИБС. Рефлекторным разрядам с А- и С-афферентов принадлежит различная функциональная роль. Высокопороговые А-волокна ответственны за проведение импульсов так называемой первичной боли, тогда как С-волок-на передают сигналы малодифференцярованной грубой «вторичной» боли. Поэтому представляло интерес изучить влияние фармакологических веществ на каждый из компонентов рефлекторных ответов в симпатических нервах сердца.

Во второй части работы исследовали влияние лекарствен

ных веществ на коронарные хеморефлексы, которые вызывали

серотонином, вератрииом (смесь алкалоидов вератрума), а-наф-

тилбигуанидом или салицилатом натрия. Вещества, вызываю

щие коронарный хеморефлекс, вводили внутривенно или в по

лость левого желудочка сердца кошки через катетер, проведен

ный через подключичную артерию и восходящую аорту [10].

Последовали эффекты известных, применяющихся в клинике

средств, таких, как нитроглицерин, лидокаин, мексилетин, а

также новых препаратов, синтезированных и изученных в Ин

ституте фармакологии АМН СССР. Последние представляют

собой 10-аминопропионильные производные фенотиазина:

антиаритмический препарат этмозин, его диэтиламиновый

аналог (ДАА этмозина) и аитиангинальный препарат нонах-

лазин.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Нитроглицерин — одно из самых старых средств, применяемых для лечения стенокардии. Однако и в настоящее время он не только остается наиболее эффективным антиангиналь-ным средством, но показания к его применению   все   больше расширяются. В течение последних лет нитроглицерин начали с успехом применять внутривенно для лечения острого инфаркта миокарда. Известно, что нитроглицерин способен улучшать функцию левого желудочка и ослаблять желудочковую аритмию при остром инфаркте миокарда [28]. В экспериментах с острой коронарной окклюзией у собак показано, что нитроглицерин повышает электрическую стабильность сердца [27, 31] и уменьшает приступы спонтанной фибрилляции желудочков [18].

Проведенные опыты показали, что нитроглицерин в дозах 200—500 мкг/кг внутривенно угнетает тоническую активность и рефлекторные ответы в симпатических нервах сердца. При этом он оказывает избирательное угнетающее влияние на интенсивность разрядов, вызванных импульсами медленно-проводящих высокопороговых волокон А-группы (А-б и пост-б), усиливая торможение тонической активности после этих разрядов. Рефлекторные ответы на импульсы С-афферен-тов при этом практически не изменяются (рис. 1, Б, В). Как видно из рис. 1, Г, морфин, взятый для сравнения как типичный анальгетик, в отличие от нитроглицерина оказывает избирательное влияние на рефлекторные С-ответы.

С целью анализа центральных нейрохимических механизмов, ответственных за проявление описанных эффектов, исследовали влияние нитроглицерина на тоническую и рефлекторную активность в симпатических нервах, а также на вазомоторные рефлексы в условиях истощения лабильного запаса моноаминов резерпином. Оказалось, что после резершшизации эффект нитроглицерина не проявляется и, следовательно, связан с наличием в мозговой ткани свободных моноаминов. Действительно, в период угнетения вазомоторных рефлексов свободный норадреналин появляется в спинномозговой жидкости, а через 30 мин снижается его содержание в ткани мозга и сердца [5].

При анализе центрального эффекта нитроглицерина было установлено значительное усиление его угнетающего влияния на симпатический тонус в опытах на децеребрированных (перерезка на границе моста и продолговатого мозга) кошках и, напротив, отсутствие этого эффекта в опытах на спинальных животных. Эти данные, а также сходство описанных эффектов с действием норадреналжна (при введении в боковой желудочек мозга) или ДОФА (внутривенно) [1] позволили высказать предположение о том, что нитроглицерин, высвобождая катехоламины, приводит к активации процессов над-' сегментарного спииоретикулярного торможения. Избирательность его влияния на рефлекторные ответы, вызванные импульсами, передающими сигналы «первичной» боли, является, по-видимому, результатом активации отдельных моноаминер-гических нисходящих путей, ориентированных на сегментарные системы Аб-афферентов [б].

В опытах с изучением влияния нитроглицерина на коронарный хеморефлекс, вызванный различными раздражителями, было установлено, что последний не изменяется под влиянием нитроглицерина в дозах 100—500 мвг/кг внутривенно. Таким образом, воздействие нитроглицерина на нервный контроль сердца выражаетея в его угнетающем влиянии на центральные процессы регуляции симпатического тонуса. Эти эффекты связаны с вмешательством нитроглицерина в обмен катехоламинов и осуществляется, по-видимому, через свободный норадреналин. В свете этих представлений интересно рассмотреть данные ряда авторов, которые показали, что нитроглицерин почти в два раза повышает порог фибрилляции, вызываемой электрическим импульсом у собак с ишеми-зированным [27] и неишемизированным миокардом [22]. Авторы оставляют открытым вопрос о механизме, с которым связано повышение порога фибрилляции сердца под влиянием нитроглицерина. Следует отметить, что повышение электрической стабильности сердца под влиянием нитроглицерина наблюдается именно в условиях коронарной окклюзии [31], т. е. в период, когда особенно важное значение для развития фибрилляции принадлежит усилению симпатических влияний на миокард [33]. Исходя из этого, можно полагать, что центральное угнетение симпатических влияний на сердце может играть важную роль в механизме, посредством которого нитроглицерин увеличивает электрическую стабильность сердца. Нонахлазин дихлортидрат 10-(3-[1,4-диазабицикло-(4, 3,0) -но-нанилпропионил-4] -2-хлорфенотиазина — новый антианпшалъ-ный препарат, синтезированный и изученный в Институте фармакологии АМН СССР [7, 15, 16, 26]. Нонахлазин относится к новому классу антиангинальных средств, особенностью которых является наличие в спектре действия Р-адре-ностимулирующего компонента. Основой антиангинального эффекта препарата является способность перераспределять кровоток в пользу ишемизированной зоны миокарда и улучшать ее функциональное состояние [15]. Благодаря наличию Р-адреностимулирующего эффекта нонахлазин улучшает сократимость миокарда. Однако в отличие от «чистых» р-адре-ностимуляторов он не вызывает тахикардии и не увеличивает поглощения сердцем кислорода. (Эти свойства зависят, по-видимому, от присущей нонахлазину способности наряду с р-ад-реностимуляцией уменьшать реакции сердца на изопротеренол и, следовательно, вызывать частичную блокаду р-адренострук-тур. Кроме того, в опытах на изолированном ушке сердца нонахлазин оказывает отрицательное ино- и хронотропное действие. Последнее не изменяется в условиях блокады адрено-и холинергических структур и, следовательно, зависит от прямого угнетающего влияния нонахлазина на клетки миокарда [13].Описанные выше эффекты нонахлазина в значительной степени определяются его адренергическими свойствами. Нонахлазин блокирует захват медиатора и конкурирует с последним за места связывания в мембране [4]. Высказано предположение, что вызываемая нонахлазином частичная р-адренергическая блокада обусловлена его способностью занимать места в мембране за счет большего к ней сродства. Нонахлазин имеет ашгиаритмические свойства. По спектру антиаритмического действия он близок к этмозину, но значительно  (в 5—6 раз)    уступает    последнему по активности на большинстве моделей аритмии [7].

Характер влияния нонахлазина на тоническую активность и рефлекторные ответы в симпатических нервах сердца зависит от применяемых доз. В дозе 1 мг/кг он вызывает облегчение рефлекторных ответов на импульсы афферентных А- и С-волокон, уменьшая торможение тонической активности после разрядов. Нонахлазин в дозе 6 мг/кг, в которой он проявляет основные антиангинальные и антиаритмические свойства, напротив, вызывает угнетение спонтанной активности и рефлекторных ответов в симпатических нервах, а также прессорных рефлексов. При этом его угнетающее действие выражено в большей степени по отношению к длиннолатентной высокопороговой части разрядов с А-афферентов (рис. 2). Характер эффекта нонахлазина в указанной дозе близок к нитроглицерину.

Для анализа роли центральных адренергических процессов в реализации эффектов нонахлазина были проведены опыты с предварительной резершшизацией или введением пропра-нолола (5 мг/кг внутривенно). Оказалось, что при истощении; лабильного запаса «атехоламинов мозга облегчающий эффект малых доз нонахлазина не проявляется, тогда как угнетающий, свойственный большим дозам, продолжает осуществляться, р-адренергичеокая блокада предупреждает развитие как активирующего, так и угнетающего влияния нонахлазина на спонтанную и рефлекторную симпатическую активность. Ранее было показано, что норадреналин (при введении в желудочки мозга) или его предшественник ДОФА (внутривенно); оказывает в малых дозах активирующее, а в больших — угнетающее влияние на симпатический тонус. Последнее связано с активацией процессов нисходящего надсегментарного торможения [1]. Можно полагать поэтому, что активирующее влияние нонахлазина на симпатический тонус осуществляется через катехоламины, тоща как  угнетающее   зависит от его непосредственного стимулирующего влияния на (3-адренострук-туры тормозных моноаминергических нейронов. У децеребри-рованных животных нонахлазин уже в малых дозах оказывает депремирующее влияние на возбудительный и тормозный компоненты рефлекторного А-ответа. При увеличении дозы до 6 мг/ кг нонахлазин полностью подавляет разряды высокопороговых А-волокон и затрудняет возникновение С-разрядов. В опытах на спинальных животных нонахлазин в дозе 6 мг/кг вызывает угнетающие эффекты несколько меньшей интенсивности, чем у децеребрированных животных.

Таким образом, нонахлазин оказывает выраженное влияние

на процессы центрального контроля кровообращения. Его

эффект в средних эффективных дозах связан, по-видимому, с

активацией тормозных процессов и осуществляется в большей

степени на уровне продолговатого мозга, чем в системе спи

нальных рефлекторных дуг. Важно заметить, что данные об

избирательном угнетении нонахлазином рефлекторных разря

дов, вызванных импульсами, проводящими ситналы «первич

ной» боли, согласуются с 'клиническими наблюдениями, со

гласно которым нонахлазин при использовании внутрь в 1,5%

.растворе через 2—5 мин купирует боль во время приступа

-стенокардии [2, 3, 17].

В диапазоне доз 1—5 мг/кг внутривенно нонахлазин резко угнетает хеморефлекс на серотонин, но не изменяет рефлекса на салицилат натрия. Таким образом, нонахлазин может препятствовать проявлению некоторых, но не всех хемореф-лексов, повышающих тонус парасимпатической нервной системы и снижающих симпатические влияния на сердце.

Этмозин — 2-карбэтоксиамино-10-(3-морфолшшропионил)-<£>енотиазина гидрохлорид был получен в результате широких исследований 10-аминопропионильных производных фенотиа-зина, показавших, что введение уретановых групп в молекулу «фенотиазина приводит к усилению антиаритмических свойств соединений. Если сравнить спектр фармакологического действия этмозина и нонахлазина, можно найти черты сходства. У нонахлазина преобладают антиангинальные свойства, однако ему присуще и антиаритмическое действие. Напротив, этмозин, являясь типичным антиаритмичеаким препаратом, не утратил способности улучшать кровоснабжение сердца. Мы же не будем останавливаться на характере и механизмах антиарнт-мичеокого действия этмозина, так как они подробно изложены в ряде статей [8, И, 12, 21, 36, 39]. При изучении влияния этмозина на центральные процессы симпатической регуляции сердца были получены следующие данные. Этмозин (1—3 мг/ кг внутривенно) приводит к увеличению интенсивности рефлекторного А-ответа, значительно уменьшая разряды, вызванные стимуляцией афферентных С-волокон (рис. ЗА). При этом резко усиливается тормозный компонент А-ответа. Длительность эффекта составляет 20—30 мин. Этмозин в больших дозах (до 5 мг/кг) вызывает резкое угнетение тонической активности и рефлекторных ответов на раздражение как А-, так и С-волокон (рис. ЗБ).

Таким образом, этмозин в дозах 1—3 мг/кг оказывает избирательное активирующее влияние на рефлекторные ответы с высокопороговой части афферентных А-волокон, в связи с чем значительно возрастает постактивационное торможение тонической активности. Возможно, что результатом этого процесса является уменьшение интенсивности С-ответа. Основанием для такой точки зрения являются наблюдения В. М. Ха-ютина с соавт. [14], свидетельствующие о том, что конвергенция позднего А- и С-ответов происходит уже в афферентной части рефлекторной дуги на уровне дорсального рога.

С целью изучения нейрохимических механизмов, ответственных за проявление описанных эффектов, исследовали влияние этмозина на спонтанную и рефлекторную активность в симпатических нервах в условиях резерпинизации, а также блокады центральных адренергических структур. Было установлено, что ни резерпинизация, ни блокада |3-а:дренергических структур не устраняют описанных эффектов этмозина (см. рис. 3). Таким образом, не обнаружено четкой зависимости описанных эффектов этмозина от его влияния на центральные адренергические процессы.

В отдельной серии экспериментов эффект этмозина сравнивали с действием его диэтиламинового аналога (ДАА этмозина), а также с эффектами других антиаритмических средств—• лидокаина и мексилетина. Ранее было установлено, что ДАА этмозина оказывает значительно более интенсивный и продолжительный, чем этмозин, антиаритмический эффект, что связано, по-видимому; со столь же выраженным и длительным угнетением быстрого входящего натриевого тока [9]. Эти данные используются для дальнейшего поиска эффективных антиаритмических средств среди ацильных фенотиазинов — структурных аналогов этмозина.

Было обнаружено, что ДАА этмозина в эффективных антиаритмических дозах (0,5—1 мг/кг) приводит к усилению тонической активности и резко выраженному увеличению активирующего компонента А-разряда. При этом рефлекторный ответ на импульсы С-волокон не только не уменьшается, но несколько возрастает. Длительность эффекта составляет 40—50 мин. При увеличении дозы ДАА этмозина до 2 мг/кг наблюдается постепенное уменьшение тонической активности, а также интенсивности возбудительного и тормозного компонентов А-разряда вплоть до полного его угнетения. Ответ на импульсы С-волокон, напротив, возрастает, что связано, по-видимому, с угнетением тормозного компонента А-ответа. Максимум эффекта наблюдается через 15 мин после введения

На каждой паре записей: верхняя кривая — до введения препарата, нижняя— через 10 мин после внутривенного введения препарата. Отметка времени —1 с. А — этмозин 1 мг/кг; В — этмозин 5 мг/кг; В — ДАА этмозина в дозе 0,5 мг/кг; а — действие препаратов у интактиых анестезированных кошек; 6 — действие препаратов через 3 ч после внутривенного введения резерпина в дозе 1 мг/кг («Рауседил» — 0,25%); в — действие препаратов через 15 мин после внутривенного введения пропранолола в дозе 3 мг/кг.

препарата г. этой дозе, а восстановление до исходного уровня — через 50—60 мин (см. рис. 3).

При сравнении эффектов этмозина и его диэтиламинового аналога   (в средних эффективных дозах)   можно   видеть, что последний имеет более выраженный активирующий компонент центрального действия,. Кроме того, его эффекты отличаются большей продолжительностью. Судя по наблюдениям Л. В. Ро-зешнтрауха с соавт. [11], этмозин в дозе 3 мг/кг не влияет на порог электрической фибрилляции ишемизированного миокарда собаки в период окклюзии коронарной артерии. Были получены данные о наличии у этмозина и его структурного аналога  активирующего  влияния  на  симпатическую  активность, что может служить одним из объяснений того факта, почему этмозин не повышает электрическую стабильность сердца при острой ишемии миокарда. Такую точку зрения подтверждают результаты    исследований,    свидетельствующих   об   усилении симпатической активности в условиях острой ишемии миокарда [32]. С другой стороны, на основании наших данных можно предположить, что при увеличении доз этмозина или при длительной  его  инфузии,  обеспечивающей   поддержание   достаточно высокой стабильной концентрации препарата в крови, возможно, проявится его угнетающее влияние на симпатическую регуляцию сердца, что в свою очередь может способствовать уменьшению склонности миокарда к фибрилляции.

На 'фармакологических свойствах лидокаина и мекситила мы не будем останавливаться, так как они широко освещены в литературе [39].

В наших опытах лидокаин в диапазоне-доз 1—5 мг/кг вызывал нарастающее с увеличением дозы угнетение спонтанной биоэлектрической активности в симпатических нервах, а также рефлекторных ответов, вызванных импульсами как А-, так и С-волокон. В относительно малых дозах можно было отметить некоторую избирательность его действия по отношению к рефлекторным ответам на импульсы С-волокон; увеличение доз лидокаина приводило к выраженному уменьшению спонтанной активности, полному угнетению рефлекторных ответов в симпатических нервах. Длительность эффекта 50—60 мин. Эффект мекситила близок к лидокаину. В дозе 2 мг/кг ои уменьшает тоническую активность и интенсивность рефлекторных ответов на импульсы А- и С-волокон. Начиная с дозы 5 мг/кг он полностью угнетает спонтанную и рефлекторную активность в симпатических нервах. Длительность эффекта при его введении в дозах 2—5 мг/кг составляет 15—20 мин (рис. 4).

По характеру эффекта в относительно небольших дозах действие обоих веществ напоминает эффекты наркотических анальгетиков типа морфина. Однако для морфина характерно значительно более выраженное избирательное угнетение рефлекторных ответов на импульсы С-волокон.

При изучении влияния антиаритмических средств на коронарные хеморефлексы было установлено, что ни этмозин, ни лидокаин не оказывают влияния на рефлексы, вызванные се-ротонином, салицилатом натрия и а-нафтилбугуанидом.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящей работе сделана попытка обобщить данные о влиянии некоторых антиангинальных (нитроглицерин, нонах-лазин) и антиаритмических (этмозин и его диэтиламиновый аналог, лидокаин, мекситил) средств на симпатический контроль сердца. Описаны также эффекты указанных веществ по отношению к рефлексам с сердца на химические раздражители (коронарный хеморефлекс).

Показано, что нитроглицерин (200-500 кг/кг) угнетает тоническую активность и рефлекторные ответы в симпатических нервах сердца, оказывая преимущественное влияние на разряды, вызванные раздражением афферентных Аб-волокон, передающих в центральную нервную систему сигналы «первичной» боли. Близким по характеру действием обладает новый антиангинальный препарат нонахлазин в средних эффективных дозах (5—6 мг/кг).

Этмозин (1—3 мг/кг), напротив, активирует рефлекторные ответы на импульсы афферентных волокон А-группы, усиливая как возбудительный, так и тормозной компоненты этих разрядов. У ДАА этмозина возбуждающий компонент действия на разряды с афферентных А-волокон выражен в большей степени

При увеличении доз этмозина и его аналога (до 5 и 2 мг/кг соответственно) наблюдается постепенное уменьшение топической активности и интенсивности рефлекторных ответов на импульсы А-волокон.

В отличие от антиаритмических препаратов фенотиазинового ряда лидокаин и мекситил оказывают выраженное угнетающее влияние на симпатическую активность, а также блокируют рефлекторные ответы на импульсы афферентных С-волокои (эффекты, подобные морфину). Из изученных веществ только нонахлазин обладает способностью блокировать коронарный хеморефлекс на серотонин.

Высказано предположение, что воздействие на симпатический контроль сердца и сосудов может иметь существенное значение для реализации эффектов изученных средств.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1.             Бендиков Э. А., Бутузов В. Г. — В кн.: Фармакология моноаминерги-

ческих процессов   Гл. II. Катехоламины. М., Медицина, 1971, с. 24—77.

2.             Боровков А.  И., Аслибекян II.  С, Кириченко А. А.  Эффективность

нонахлазина у больных ишемичеекой болезнью сердца.—В кн.: Материалы симпозиума. Нонахлазин в клинике и эксперименте. Тбилиси, 1976, с. 32—33.

3.             Буриан Ф. Ф. Лечение карбохроменом и нонахлазпном больных ише

мичеекой  болезнью сердца.— В  кн.:  Материалы симпозиума.  Нона

хлазин в клинике и эксперименте. Тбилиси, 1976, с. 41—43.

4.             Григорьева  Е.  К.,  Добрецов   Г.  Е.   Взаимодействие  нонахлазина  и

норадреналина    на модельной    фосфолипидной    мембране.— Бюлл.

экспер. биол., 1976, т. 2, № 11, с. 1084—1086.

5. Каверина II. В., Бендиков 9. А., Розанов Ю. Б. Значение центральных адренергических процессов в механизме действия нитроглицерина на сердечно-сосудистую систему.— В кн.: Фармакология моноами-нергических процессов. М., Медицина, 1971, с. 195.

6.             Каверина Н. В., Бендиков Э. А. К анализу механизмов антиангиналь-

ного эффекта нитроглицерина и морфина.— Фармакол. и токсикол.,

1973, т. 36, № 2, с. 218—222.

7.             Каверина  II.  В.,  Маркова  Г.  А.  Нонахлазин  ЦБНТИ   Минмедпром,

8.             Каверина II. В.,  Сенова 3.  П., Лысковцев В. В.  Антиаритмические

свойства этмозина.— Кардиология, 1978, № 4, с. 67'—72.

9.             Лысковцев В. В., Сенова 3. П., Юрявичюс И. А., Чихарев В. М., Ро-

зенштраух    Л.    В.    Антиаритмические    и    электрофизиологические

свойства этмозина и его диэтиламинового аналога.'— Бюлл.  экспер.

биол., 1979, № 3, с. 243—247.

10.           Пидевич  И.  Н.  Фармакология  серотонинореактивных  структур.  М.,

Медицина, 1977. ._*

11.           Розенштраух Л. В., Веръе Р. Л., Лаун Б. Влияние  этмозина на же

лудочковые нарушения ритма в течение ранней и поздней фаз ин

фаркта миокарда.—Вестн. АМН СССР, 1978, № 10, с. 52—57.

12.           Розенштраух Л. В., Раффи Р., Элхаррар В., Зайпс Д. П. Электрофи

зиологические  эффекты  этмозина на миокарде  собаки.— Кардиоло

гия, 1979, № 5, с. 63—72.

13.           Сенова 3. П. Влияние нонахлазина на частоту и амплитуду сокра

щений изолированного предсердия.—Бюлл. экспер. биол., 1977, № 3

14.           Хаютин В. М., Сонина Р. С, Лукошкова Е. А. Центральная организа

ция вазомоторного контроля. М., Медицина, 1977.

15.           Чичканов Г. Г., Боголепов А. К. Влияние нонахлазина и оксифедри-

на  на  очаг  ишемии  миокарда.—Бюлл.   экспер.   биол.,  1979,  №  12

16.           ЧумбуриВзе В. Б. К механизму антиангинального действия нонахла

зина.— Фармакол. и токсикол., 1976, № 14, т. 1, с. 34—37.

17.           Юренев А, П., Чумбуридзе В. Б., Атьков О. Ю. Влияние нонахлазина

на сократимость миокарда, объем сердца и толерантность к физиче

ской  нагрузке  у  больных  с  хронической коронарной    недостаточ

ностью.— Клин, мед., 1977, № 5, с. 50—53.

18.           Borer Y. S., Kent К. М., Goldstein R. E., Epstein S. E. Nitroglycerine-

induced reduction in the incidens of spontaneous ventricular fibrilla

tion during coronary occlusion in dogs.— Am. J. Cardiol., 1975, 33: 517.

19.           Brown A. M. Exitation of afferent cardial sympatetic nerve fibers du

ring myocardial ischemia.—J. Physiol.  (bond.), 1967, 190:35—53.

20.           Brown A. M., Malliani A. Spinal sympathetic reflexes initiated by co

ronary  receptors.—J.  Physiol.   (Lond),   1971,  219:685—705.

Danilo P., Laugan W. В., Rosen M. R., Hoffman B. F. Effect of pheno-thiazine analog EN-313 on ventricular arrhythmias in the dog.— Europ. J. Pharmacol., 1977, 45 : 127.

Dashkoff N., Roland I. M. A., Varghese P. I., Pitt B. Effect of nitroglycerine on ventricular fibrillation threshold of non-ischemic myocardium.— Am. J. Cardiol., 1976, 38 : 184—188.

Dows G., Comroe I. H. Chemoreflexes from heart and lung.—Physiol. Rev., 1954, 34 : 167-201.

Gillis R. A. Role of the nervous system in the arrythmias produced by coronary occlusion in the cat.— Am. Heart J., 1971, 81:677—684. Kaverina N. V., Senova Z. P. Ethmozin— a new preparation for treating cardial rhythm disorders.— In: First symposium on sudden death, USA—USSR, Yalta, October, 1977. Preceedings, 1977, p. 279—290. Kaverina N. V.,   Chumburidze    V.   B.   Antianginal   drags. — Pharmac. Therap., 1979, 4 :109—153.

Kent K. M., Smith E. K., Rewood D. K., Epstein S. E. Beneficial electrophysiologica effects of nitroglycerine during acute myocardial infarction.— Amer. J. Cardiol., 1974, 33 : 4, 513—516.

Knoebel S. B. Nitroglycerine and premature ventricular complexes in myocardial infarction.— Brit. med. J., 1975, 37 :10, 1064. Kolman B. S., Verrier R. L., Lown B. The effect of vagus nerve stimulation upon vulnerability of canine ventricle: role of sympathetic-parasympathetic interactions.— Circulation, 1975, 52 : 578—585. Kolman B. S., Verrier R. L., Lown B. Effect of vagus nerve stimulation upon excitability    of the canine    ventricle: role of sympathetic-para-sympathetic  interaction.— Am.  J.  Cardiol.,   1976,  37 : 1041—1045. Levitas  R.   Electrophysiologic  effects  of  nitroglycerin  during  experimental coronary  occlusion.— Circulation,  1975,  52 : 6,  1050. Lown В.,  Verrier R. L. Neural activity and ventricular fibrillation.— N. Engl. J. Med., 1976, 294: 1, 1165-1170.

Lown В., Verrier R. L., Rabinowite S. H. Neural and Psychological mechanisms and the problem of Sudden Death.— Amer. J. Cardiol., 1977, 39:890—902.

Malliani A., Petersen D. F., Bishop V. S., Brown A. M. Spinal sympathetic cardio-cardiac reflexes.— Circul. Res., 1972, 30 :158—166. Matto R. I., Gawler I. E., Lown B. "Ventricular electrical instability in the conscious dog: effects of psychological stress and beta-adrenergic blockade.— Am. J. Cardiol., 1976, 38 : 594—598.

Ruffy R., Rosenstruakh L. V., Elharrar D. P., Zipes D. P. Cardial electrophysiologic properties of Ethmozin.—Clin. Res. (Abstracts), 1977, 5 : 4, 557.

Uchida L, Murao S. Excitation of afferent cardiac sympathetic nerve fibers during coronary occlusion.— Am. J. of Physiol., 1974, 226 :1094—1099.

Verrier R. L., Thompson P., Lown B. Ventricular vulnerability during

sympathetic  stimulation:  role  of  heart  and blood pressure.— Cardio-

vasc. Res., 1974, 8 : 608—610.

Zipes D. P., Troop P. I. New Antiarrhythmic    Agents.    Amiodarone,

Apridine,  Disopiramide,. Ethmozin,    Mexiletine,    Tocainidine, Verapa-

mil.— Am. J. Cardiol., 1978, 41: 1005—1024.