ВНЕЗАПНАЯ СМЕРТЬ Материалы 2-го советско-американского симпозиума 1979 Индианаполис США

Под ред. А. М. Вихерта (СССР) и Б. Лауна (США)

С. Г. Аптекарь, А. М. Вихерт, Е. Е. Матова, И. Е. Галахюв

(СССР)

Всесоюзный кардиологический центр АМН СССР, Москва

РЕФЕРАТ. Исследование охватывает 114 мужчин в возрасте от 24 до 65 лет, внезапно умерших от коронарной болезни сердца.

Гиперхолестеринемия выявлена у 43% внезапно умерших от КБС. Чаще чем гиперхолестеринемия с КБС коррелирует снижение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности, или гипоальфахолестеринемия (у 75% умерших). В тех случаях, когда уровень общего холестерина в плазме крови остается нормальным, гипоальфахолестеринемия может явиться важным фактором, указывающим на риск наступления внезапной сердечной смерти.

У лиц с высоким уровнем холестерина в крови множественные стенозы коронарных артерий встречаются чаще, а изолированные реже, чем при невысоком содержании холестерина в крови. Степень сужения просвета коронарных артерий также больше при гиперхолестеринемии.

Площадь липоидоза в аорте не коррелирует с уровнем холестерина в плазме крови, в то же время концентрация холестерина в липидных пятнах выше при гиперхолестеринемии. Возвышающиеся поражения в аорте занимают существенно большую площадь у лиц с высоким уровнем холестерина в плазме крови.

ВВЕДЕНИЕ

В ряде длительных проспективных исследований подтверждена самостоятельная роль гиперхолестеринемии в качестве фактора риска коронарной болезни сердца (КБС) [9]. С частотой возникновения КБС связывают также такие показатели, как гипертриглицеридемию [6] и низкий уровень холестерина липопротеидов высокой плотности плазмы крови [8].

Вместе с тем состояние липидного обмена у лиц, внезапно умерших от КБС, изучено недостаточно. Не изучена связь ме-ЖДУ уровнем липидов в плазме крови и степенью атеросклероза в аорте и коронарных артериях при внезапной сердечной смерти. Решение этих вопросов может иметь существенное значение как для оценки риска наступления внезапной смерти, так и для выяснения роли липидов в патогенезе атеросклероза вообще и коронарного в частности.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В исследование включены 114 мужчин, внезапно умершие от коронарной болезни сердца. Наличие последней документировано подробными катамнестическими сведениями, а также результатами макро- и микроскопического изучения сердца и других внутренних органов. Возраст умерших колебался от 24 до 65 лет.

Кровь для исследований брали при аутопсии из верхней полой вены, собирали в пробирки с сухим ЭДТА, тщательно перемешивали и отделяли плазму центрифугированием. Для исследований липопротеидов использовали плазму крови, взятую не позднее чем через 3 ч после смерти.

Общее содержание холестерина в плазме крови определяли по методу, описанному Adell с соавт. [3], триглицеридов — по Carlson [5]. Липопротеиды очень низкой плотности (ЛОНП) отделяли путем наслаивания на плазму крови (5 мл) 0,15 М NaCl и центрифугирования в течение 18 ч при 105 000 g при температуре 10°С в роторе 40.3 в препаративной ультрацентрифуге L-5-65 (Beckman). Верхняя фракция содержала липопротеиды очень низкой плотности. Определение концентрации холестерина в липопротеидах высокой плотности (ЛВП) проводили в оставшемся после отделения ЛОНП ин-фраиатанте после осаждения липопротеидов низкой плотности (ЛНП) гепарином в присутствии ионов марганца. Содержание холестерина ЛНП рассчитывали по разности в содержании его в суммарной фракции ЛНП и ЛВП и в ЛВП.

В качестве контрольной была использована плазма крови, полученная от первичных доноров-мужчин в возрасте 20—39 лет, в которой теми же методами, что и в случаях внезапной смерти, были определены аналогичные показатели. Для возрастной группы 40—59 лет нами были использованы данные, полученные С. Н. Сучковой с соавт. [2] в группе проживающих в одном из районов Москвы.

В 53 случаях в аорте было определено содержание холестерина раздельно в макроскопически неизмененных участках интимы аорты, в липидных пятнах и фиброзных бляшках. Ткань аорты экстрагировали по методу, описанному Folch, и в полученном липидном экстракте по специфической цветной реакции на холестерин определяли концентрацию последнего. 1!се расчеты вели на сухую обезжиренную ткань аорты.

Степень атеросклероза грудной и брюшной аорты изучали методом визуально-планиметрической оценки атеросклеротичеслсих изменений по отношению площади пораженной интимы к общей площади сосуда. Этот метод был рекомендован группой экспертов — патологоанатомов ВОЗ для изучения эпидемиологии атеросклероза [13]. Определяли площадь, занятую липиднымп пятнами и так называемыми возвышающимися атеросклеротическими изменениями (суммарная площадь фиброзных бляшек, осложненных изменений и кальциноза).

Степень атеросклероза коронарных артерий сердца оценивали по наличию стенозов их просвета; при этом отмечали сужение просвета менее 50% (1-я подгруппа) и более 50% (2-я подгруппа).

У 39 мужчин, внезапно умерших от КБС, с повышенной концентрацией липидов в плазме крови был изучен жирноки-слотный состав липидных фракций (эфиров холестерина, триглицеридов, свободных жирных кислот, фосфолипидов общих и индивидуальных — лецитина и сфингомиелина), липопротеидов плазмы крови. Параллельно в тех же случаях был проанализирован жирнокислотный состав перечисленных липидных фракций в неизмененных участках интимы аорты, в липидных пятнах и фиброзных бляшках. Разделение липидов на фракции проводили методом тонкослойной хроматографии на сили-кагеле. Метиловые эфиры высших жирных кислот анализировали на газовом хроматографе «Verian aerograph» с пламенно-ионизационным детектором.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Данные по содержанию липидов в плазме крови    у    лиц, внезапно умерших от КБС, представлены в табл. 1.

Уровень холестерина в плазме крови при внезапной сердечной смерти колебался от нормального и даже низкого до высокого. В связи с этим мы разбили всех умерших в зависимости от содержания холестерина в плазме крови на две подгруппы: с уровнем холестерина ниже и выше 2,5 г/л. Цифра 2,5 г/л был принята нами за так называемую усредненную верхнюю нормальную границу, которая, согласно литературным данным, характерна для лиц старше 30 лет [1]. Эта граница близка к той, которая была установлена нами для жителей Москвы соответствующего возраста. Ввиду малочисленности группы 30—39 лет мы при анализе данных сочли возможным объединить ее с группой 40—49 лет.

Из общего числа лиц, внезапно умерших от КБС (114 человек), у 11 при вскрытии был диагностирован инфаркт миокарда. Распределение лиц в зависимости от возраста и уровня холестерина в плазме крови нашло отражение в табл. 1. Как видно из таблицы, среднее содержание общего холестерина у лиц обеих возрастных групп (30—49 и 50—65 лет)  было близким, почти идентичным, однако процент лиц с более высоким уровнем холестерина в плазме крови был выше в старшей возрастной группе. В группе 30—49 лет гиперхолестеринемия была у 41%   внезапно   умерших,   в   группе   50—65   лет — у 51%. Обращает внимание также более низкое содержание триглице-ридов в плазме крови у лиц старшей возрастной группы. Заслуживают внимания данные по содержанию холестерина в различных  классах липопротеидов плазмы крови.  Прежде  всего обращает внимание низкое содержание холестерина липопротеидов высокой    плотности  (ЛВП), или а-холестерина, у лип обеих возрастных групп, причем абсолютные значения концентрации а-холестерина были близкими в подгруппах    с    высоким и низким уровнем общего    холестерина в крови. Однако отношение  а-холестерина   к  |3-холестерияу   было  меньшим  в подгруппах с высоким общим уровнем    холестерина в крови. Следует подчеркнуть, что уровень а-холестерина был снижен у 75% внезапно умерших. Таким образом, гипоальфахолестери-немия чаще коррелировала с КБС, чем гиперхолестеринемия. У здоровых контрольных  лиц  среднее  содержание  а-холестерина колеблется от 0,52 до 0,56 г/л, соответственно иными у них являются коэффициенты, отражающие соотношение холестерина липопротеидов высокой и низкой плотности. В подгруппах с высоким уровнем общего холестерина   в    плазме крови отмечалось значительное увеличение содержания холестерина атерогенных липопротеинов низкой    плотности     (ЛНП), или р-холестерина. Коэффициент, отражающий отношение холестерина ЛВП к холестерину ЛНП, всегда был ниже у лиц, внезапно умерших от КБС, чем у соответствующих по возрасту лиц из контрольной группы. Исключение составляет малочисленная группа лиц молодого возраста (20—29 лет), у которых и содержание общего холестерина в плазме крови, и концентрация его в отдельных классах липопротеидов были нормальными.

Из 11 случаев внезапной сердечной смерти с ИМ в 6 уровень холестерина в плазме крови был нормальным. У 5 человек средний уровень холестерина в плазме составлял 3,01 г/л. Содержание а-холестерина было снижено у 10 человек, таким образом, нормальным этот показатель был только в одном случае. Наряду со снижением концентрации а-холестерина отмечалось увеличение  содержания  Р-холестерина;  соответственно были изменены и коэффициенты, отражающие эти соотношения.

Анализ данных по изучению степени атеросклероза в грудной и брюшной аорте представлен в табл. 2. Этот анализ проводился в соответствии с той же разбивкой всех случаев на группы, которая проводилась при анализе липидов плазмы крови. В первую группу вошли случаи, в которых уровень холестерина в плазме крови не превышал 2,5 г/л; во вторую — случаи, в которых отмечалась гиперхолестеринемия; третья группа была контрольной; в нее вошли практически здоровые лица, проживавшие в Москве и умершие от травмы.

Как видно из таблицы, площадь липоидоза как в грудной, так Е в брюшной аорте не коррелирует с уровнем холестерина в плазме крови. С возрастом площадь липоидоза в аорте уменьшается. У практически здоровых людей (третья группа) липидные пятна в аорте занимают несколько большую площадь, чем у лиц, умерших внезапно, особенно в возрастной группе 30—49 лет.

Иное положение наблюдается в отношении площади возвышающихся поражений. Уже в возрастной группе    30—49 лет можно  отметить тенденцию к преобладанию возвышающихся поражений у лиц с более высоким уровнем холестерина в плазме крови (вторая группа). В возрастной группе 50—65 лет эта тенденция выявляется еще отчетливее. Площадь возвышающихся поражений в грудной и брюшной аорте у лиц   с   высоким уровнем холестерина в крови достоверно большая, чем в случаях с низким уровнем холестерина в плазме крови. У практически здоровых людей возвышающиеся поражения в  аорте занимают меньшую площадь, чем у лиц, внезапно умерших от КБС; при этом более существенные различия выявляются при сравнении контрольной группы с группой лиц с высоким уровнем холестерина в крови.

Наряду с изучением степени атеросклероза в аорте определялось содержание холестерина. Этот показатель был изучен в 53 случаях внезапной смерти. В качестве контроля использованы данные, полученные при исследовании практически здоровых лиц, проживающих в Москве и умерших в результате травмы. Данный показатель определялся раздельно в макроскопически неизмененных участках интимы аорты, в липидных и фиброзных бляшках. Результаты определения концентрации холестерина в аорте представлены в табл. 3.

Результаты показали, что содержание холестерина в макроскопически неизмененной интиме аорты не зависело от уровня холестерина в плазме крови у лиц, внезапно умерших от КБС.

Более низкое содержание холестерина в нормальной интиме в контрольной группе можно связать с наличием в составе этой группы большего числа лиц молодого возраста, чем в группах внезапной сердечной  смерти.  По  имеющимся    литературным данным и нашим наблюдениям, содержание холестерина в интиме аорты увеличивается с возрастом. Из таблицы также видно, что содержание холестерина в липидных пятнах существенно выше у лиц с высоким уровнем холестерина в плазме крови. Здесь различия с группой лиц с более низким уровнем холестерина в крови и с контрольной группой статистически достоверны. Содержание холестерина в фиброзных бляшках не зависит от уровня холестерина в крови. Во всех    трех    группах этот показатель почти одинаков.

Поскольку частота стенозов коронарных артерий в различных возрастных группах существенно не различалась, анализ проведен суммарно для всех случаев. Данные по частоте стенозов коронарных артерий сердца представлены в табл. 4. Стенозы коронарных артерий при внезапной сердечной смерти встречаются в подавляющем числе наблюдений, что подтверждается также наблюдениями Myers и Dewar  [11], Lie и Titus  [10]. Стенозы гораздо чаще встречаются в случаях внезапной смерти, чем в контрольной группе практически здоровых лиц, причем в последней стенозы более 50 % просвета коронарных артерий обнаруживались лишь в возрасте старше 50 лет и частота их не превышала 10—20%. Кроме того, у лиц с высоким уровнем холестерина в плазме крови изолированные стенозы встречаются реже, а множественные чаще, чем при низком содержании холестерина в крови. Более тяжелое поражение коронарных артерий у лиц с высоким уровнем холестерина в крови проявляется также в том, что при наличии у них стеноза сужение сосуда всегда превышает 50% просвета, в то время как в группе с низким уровнем холестерина в  плазме  в   10,4%   случаев стеноз не превышает 50% просвета сосуда.

Изучение жирнокислотного состава    различных    липидных фракций основных классов липопротеидов плазмы крови у лиц, внезапно умерших от КБС, выявило у них относительную недостаточность незаменимых полиненасыщенных жирных кислот. Направленность изменений жирнокислотного состава липидных •фракций липопротеидов очень низкой, низкой и высокой плотности была одинаковой и сводилась к уменьшению относительного содержания полиненасыщенных жирных кислот (главным •образом, линолевой и арахидоновой) и к увеличению доли мононенасыщенных и насыщенных жирных кислот. Полученные данные свидетельствуют о том, что при гиперлипопротеидемии происходит   диспропорциональное    увеличение    концентрации отдельных жирных кислот различных фракций липидов липопротеидов плазмы крови. Можно предположить, что выявленная недостаточность незаменимых полиненасыщенных жирных кислот обусловлена тем, что поступление этих кислот с пищей мп обеспечивает возрастающей в связи с развитием гиперлипо-мротеидемии потребности в этих кислотах.

Впервые на достаточно большом материале у лиц с докумен-тированным при аутопсии атеросклерозом аорты и коронарных мртерий сердца, параллельно с плазмой крови изучен жирно-кислотный состав различных липидных фракций артериальной; стенки с учетом характера атеросклеротического поражения последней. Полученные данные позволили высказать некоторые соображения о транспорте жирных кислот в артериальной стенке в процессе атерогенеза. Изменения жирнокислотного состава липидов атеросклеротических поражений сводятся в общих чертах к уменьшению по сравнению с плазмой крови содержания иолиненасыщенных жирных кислот во фракции фосфолшшдовт is частности в лецитине аорты, и увеличению их концентрации и виде свободных жирных кислот, а также в составе триглицеридов (табл. 5).

Проведенные исследования показали, что гиперхолестерине-мия, выявленная у 43%)   умерших   от   КБС,   не    обязательно' сопутствует внезапной сердечной смерти. Чаще, чем гиперхоле-стеринемия, с коронарной болезнью сердца коррелирует снижение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности или гипоальфахолестеринемия. Последняя обнаружена у 75% внезапно умерших. Гипоальфахолестеринемия имеет место и в тех случаях, когда уровень общего   холестерина   в   плазме   крови остается в пределах возрастной нормы. Эти данные позволяют нам присоединиться к мнению Gotto с соавт. [8], которые считают, что снижение содержания    холестерина    липопротеидов высокой плотности  может   явиться  важным   фактором  риска КБС, в особенности для тех лиц,  у  которых  уровень  общего-холестерина в плазме крови остается нормальным. Упомянутые авторы пришли к такому заключению на основании результатов клинического обследования больных КБС, подвергшихся селективной коронарографии.

Площадь липоидоза в аорте не коррелирует с уровнем холестерина в плазме крови. Однако содержание холестерина в липидных пятнах существенно выше у лиц с высоким уровнем холестерина в плазме крови. Различий в содержании холестерина в фиброзных бляшках в зависимости от уровня холестерина в крови не выявлено. Вместе с тем площадь возвышающихся поражений в аорте у лиц с высоким  уровнем  холестерина   в плазме крови существенно выше, чем у лиц с низким содержанием холестерина в крови. Нам представляется, что липидные пятна с более   высоким   содержанием   холестерина   (главным образом, эстерифицированного) интенсивнее подвергаются организации и трансформации в возвышающиеся поражения, чем липидные пятна с меньшим содержанием холестерина. Такое представление согласуется с полученными нами данными, указывающими на то, что у практически здоровых людей лшшд- -ные пятна в аорте занимают несколько большую площадь, чем | у внезапно умерших. В то же время у практически здоровых людей возвышающиеся поражения в аорте занимают меньшую площадь, чем у внезапно умерших.

В проведенном исследовании выявлена также корреляция между тяжестью коронарного атеросклероза и уровнем липидов в плазме крови. У лиц с высоким уровнем холестерина в крови изолированные стенозы встречаются реже, а множественные чаще, чем при низком уровне холестерина в крови.

Сопоставление  жирнокислотного  состава  лецитина  и  эфи-ров холестерина плазмы крови и атеросклеротических поражений свидетельствует о возможности эстерификации холестерина в  артериальной стенке линолевой кислоты, высвобождающейся из лецитина.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1.             Климов А. Н., Никулъчева И. Г., Криворученко И. В. Фенотипирование

гпперлипопротеинемий.— Кардиология, 1974, 12, 103—108.

2.             Сучкова С. Н., Титов В. Н., Курчатова А. А., Задоя А. И., Шальное Л. В.

и др. Новые подходы к оценке содержания холестерина фракций ли-. попротеидов плазмы крови при нормо- и гиперлипопротеидемии.— Кардиология, 1979, 68, 29—36.

3.             АЬеп L. L., Levy В. В., Brodie В. В., Kendal F. E. Simplified method for

estimation of total cholesterol in serum and demonstration of its specificity.—J. Biol. Chem., 1952, 195, 357—360.

4 CastelH W. P., Doyle J. Т., Gordon Т., Hames С G., Hjortland M., Hul-ler S. В., Kagan A., Zukel W. J. HDL cholesterol and other lipids in coronary heart disease.—Circulation, 1977, 55, 767—772.

5. Carlsson L. A. Determination of serum triglycerides.—J. Ath. Res., 1963, 3, 334-336.

8. Carlson L. A., Bottiger L. E. Ischemic heart disease in relation to festing values of plasma triglycerides and cholesterol.—Lancet, 1972, I, 865— 868.

7.             Fredrickson D. S., Levy R. J., Lees R. S. Fat transport in lipoproteins—

an integrated approach to mechanism and disorders.—New Engl. J. of Medicine, 1976, 276, 148.

8.             Gotto A. M-, Gorry G. A., Thompson J. R., Cole J. S., Trost R., Yeshurum D.,

De Bakexj M. E. Relationship between plasma lipid concentration and coronary artery disease in 496 patients,—Circulation, 1977, 56, 875— 883.

9.             Kennel W. В., Castelli W. P., Gordon Т., McNamara P. M. Serum choleste-

rol, lipoproteins and the risk of coronary heart disease. The Framingham study.—Annales of Internal Medicine, 1971, 74, 1—12.

10.           Lie J. Т., Titus J. L. Pathology of the myocardium and conduction sys

tem in sudden coronary death.—Circulation, 1975, 52 (Suppl. Ill), 41—

11.           Myers A., Dewar H. A. Circumstances attending 100 sudden deaths from

coronary artery disease with coroners necropsies.—Brit. Heart J., 1975,

37, 1133—1143.

12.           Reid D. D., Hamilton P. J., McCartney P., Rose G., Jarret R. J., Keen H.

Smoking and other risk factors for coronary heart disease in British civil servants.—Lancet, 1976, 2, 979—984.

13.           Uemura K., Sternby N. H., Vanecek R., Vihert A., Kagan A. Grading at

herosclerosis lesions in aorta and coronary arteries obtained at autop

sy.—Bull. Wld Hlth Org., 1964, 31, 297—320.