9.2. ГОРМОНАЛЬНАЯ КОНТРАЦЕПЦИЯ

Гормональные контрацептивные средства являются синтетическими аналогами женских половых гормонов — эстрогенов и прогестерона и их производных. В настоящее время синтезировано более 500 разновидностей оральных контрацептивов (ОК). Развитие гормональной контрацепции шло по пути снижения суточной дозы эстрогенных гормонов и введения в препараты новых гестагенов. Синтезированы разнообразные новые варианты стероидов прогестативного действия (динэстренол, этиндиола диацетат, ацетат медроксипрогестерона и др.).

Новые достижения связаны также с созданием препаратов с непрерывным освобождением малых доз гормонов, вводимых в организм путем инъекции, имплантации или во влагалищных контрацептивных кольцах и ВМК. Второй путь развития гормональной контрацепции связан с созданием посткоитальных препаратов с прерывистым освобождением больших доз гормона.

В зависимости от состава, дозы и метода применения гормональных препаратов различают следующие виды гормональной контрацепции: комбинированные эстроген-гестагенные препараты; микродозы гестагенов («мини-пили»); посткоитальные препараты; пролонгированные препараты; агонисты гонадотро- пин-рилизинг-гормона; антагонисты прогестерона.

Комбинированные эстроген-гестагенные препараты известны с 1955 г. В их состав входят эстрогены и гестагены в различных соотношениях ( 9.10). По фармакологическому действию комбинированные препараты отличаются друг от друга соотношением гестагенов, эстрогенов, андрогенов и анаболическими свойствами молекул. Они применяются с 5-го дня менструального цикла в течение 21 дня.

Наиболее известны в нашей стране овулен, нон-овлон, бисекурин, ановлар и др. Производные эстрогенов и прогестагенов, входящие в состав комбинированных эстроген-гестагенных препаратов, представлены в  9.11.

Прогестагены наряду с гестагенным влиянием обладают и другими биологическими эффектами, о чем свидетельствуют данные, представленные в  9.12 [Runperbaum В., Rable Т., 1987].

Механизм действия комбинированных ОК основывается преимущественно на блокаде овуляции посредством торможения секреции люлиберина гипоталамусом, а также гонадотропных гормонов (ФСГ и Л Г) гипофизом. Периферическое влияние осуществляется блокадой функции яичников и овуляции [Соколова 3. П., 1971; Хомасуридзе А. Г., 1979; Мануйлова И. А., 1983, и др.]. Под влиянием комбинированных ОК в эндометрии происходит «железистая регрессия», при которой имплантация невозможна. Отмечаются изменения в слизистой оболочке влагалища и уплотнение цервикальной слизи, что нарушает движение сперматозоидов, а также изменения в транспорте яйцеклетки и оплодтворяющей способности сперматозоидов.

Комбинированные ОК представляют собой обратимый метод контрацепции со 100% эффективностью [Briggs М., 1976].

Побочные действия: ОК оказывают системное влияние на организм. В последние 10—15 лет, по мере широкого использования OK, внимание ученых сконцентрировалось на их побочном действии. К числу наиболее серьезных осложнений относится повышенный риск возникновения тромбоэмболий, сосудистых заболеваний, риск заболевания инфарктом миокарда, особенно у курильщиц, заболеваний печени, почек, нарушения углеводного, липидного и витаминного обмена и др. [Мануйлова И. А., 1983; Мануйлова И. А. и др., 1985].

В 1986 г. М. Vessey (Великобритания) и J. Goldziehr (США) сообщили о том, что они отказались от своих многолетних опасений относительно риска развития тромбоэмболий.

В многочисленной литературе отсутствуют указания на увеличение частоты рака молочной железы и матки. Более того, имеются указания на его снижение, видимо, за счет гестагенного компонента, который используется при раке этих органов в качестве цитостатика. У женщин после 10 лет приема ОК риск возникновения миомы ниже на 31 % [Ross R., 1986].

Применение ОК уменьшает риск развития некоторых злокачественных опухолей, в том числе рака яичников и эндометрия. Степень уменьшения риска развития рака яичников зависит от длительности применения ОК. При их применении более 5 лет риск уменьшается приблизительно на 60 %. Уменьшение риска развития рака эндометрия при применении ОК комбинированного типа снижается минимум на 50 %. Большое снижение отмечено у нерожавших женщин.. Защитный эффект ОК продолжается в течение не менее 10 лет после прекращения приема препаратов. ОК способствуют предупреждению воспалительных заболеваний половых органов, функциональных кист яичников, дисменореи, предменструального синдрома, железодефицитной анемии [Der- man D., 1986]. Однако отмечено повышение частоты рака шейки матки и печени. Риск развития рака шейки матки возрастает в 6,8 раза (для женщин в возрасте 20—39 лет) и в 1,8 раза (в возрасте 40—49 лет) [Williams J., 1986]. У женщин, принимавших ОК в течение 8 лет и более, увеличивается риск развития гепатоцеллюлярной карциномы в 3,8—4,4 раза [Forman J. et al., 1986]. Уменьшение дозы эстрогенов в составе таблеток до 50 мкг и менее значительно снизило частоту осложнений и увеличило приемлемость ОК.

Оральная контрацепция является методом выбора для молодых женщин (моложе 35 лет) с повторными абортами и при наличии противопоказаний к применению ВМК.

Противопоказания к применению ВМК. Абсолютные: тромбоэмболические заболевания, нарушение функции печени, цирроз печени, почечная недостаточность, поражение сосудов мозга, злокачественные опухоли репродуктивной системы. Относительные: артериальная гипертензия, сахарный диабет, психозы, отосклероз, тяжелое течение предшествующей беременности (токсикоз, желтуха, зуд), астма, ревматический порок сердца, пиелонефрит, ожирение, мигрень, холецистит, курение (более 10—15 сигарет в день), возраст старше 35 лет, герпес во время предшествующей беременности, до- и послеоперационный период.

Выбор препарата производится только врачом после предварительного изучения перенесенных и имеющихся заболеваний и данных объективного обследования. Следует учитывать возможность повышенной чувствительности женщины к эстрогенам или гестагенам. На повышенную чувствительность к эстрогенам указывают выраженная тошнота и рвота во время предыдущей беременности, появление отеков перед менструацией, обильные слизистые выделения из влагалища в дни овуляции. На повышенную чувствительность к эстрагенам указывают избыточное оволосение, угри, выраженное ожирение во время предыдущей беременности. На фоне ОК отмечается утомляемость, депрессия, усиление аппетита, прибавка массы тела, снижение полового влечения.

Женщины с повышенной чувствительностью к эстрогенам лучше переносят ОК с преобладанием гестагенов, и наоборот. Молодым женщинам с нормальным содержанием половых гормонов или лишь с незначительным преобладанием эстрогенов назначают бисекурин или ригевидон.

При выраженной гиперэстрогении рекомендуется овидон или континуин, так как содержащийся в них лево-норгестрел обладает выраженным антиэстрогенным действием.

Прием ОК на фоне имеющейся беременности ранних сроков разные авторы оценивают по-разному: одни полагают, что опасности для развивающегося потомства нет, другие придерживаются иного мнения. Заслуживают внимания исследования, выполненные К.Варга (1987). Она показала, что у новорожденных девочек, матери которых принимали во время беременности ОК, наблюдалась дисплазия тазобедренных суставов (у 28,9%), гемангиома (у 6,6 %); в группе контроля эти изменения отмечены соответственно у 10,6 и 1,1 % девочек. Эти данные позволяют ставить вопрос о нецелесообразности продолжения беременности у женщин, принимавших ОК в гестационном периоде.

При планировании беременности следует прекратить прием ОК не менее чем за 3 мес. В этот период целесообразно принять поливитамины и использовать барьерные методы контрацепции.

Ввиду того что непросто предусмотреть возможные побочные реакции, необходим диспансерный учет и повторное наблюдение за женщинами, принимающими ОК, не реже 1 раза в 2— 3 мес.

Если на фоне приема ОК на 13—14-й день появляются кровянистые выделения, следует не отменять препарат, а увеличить дозу до 1,5—2 таблеток в день. После прекращения выделений дозу медленно снижают до 1 таблетки в сутки.

Скудные менструации при приеме ОК в течение 2—3 мес являются показанием к их отмене. При длительном применении ОК возможно развитие синдрома гиперторможения (см. раздел 5.1.2). Если же менструации не восстанавливаются, показано углубленное исследование гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы.

Молодым женщинам рекомендуется прием ОК в течение 3—6 мес с 2-месячными перерывами в течение 1 —1,5 лет. Во время перерывов необходимо чередование с другими методами контрацепции. Фертильность после отмены ОК сохраняется, осложнения беременности, родов и перинатальная смертность не увеличиваются. Число аномалий развития также не увеличивается.

В настоящее время применяется уже третье поколение комбинированных ОК — комбинированные эстроген-гестагенные препараты с низким содержанием этинилэстрадиола (30 мг и менее) и гестагенных компонентов (микрогинон, ригевидон). Создание этих препаратов диктовалось тем, что, по мнению большинства исследователей, осложнения ОК обусловлены их эстро- генными компонентами (дозой и типом его). Следовательно, создание препаратов с меньшей дозой эстрогенов является полезным и важным. Однако последние данные показывают, что геста- гены играют роль также в возникновении осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. Поэтому целесообразно снижение дозы обоих гормонов. Вместе с тем существуют пределы, ниже которых нарушается надежность контрацепции и возникают нарушения цикла.

Преимуществом этих препаратов является лучшая переносимость их и незначительная частота быстро проходящих побочных реакций [Мануйлова И. А., 1983; Прилепская В. Н. и др., 1983; Серов В. Н. и др., 1983]. Вместе с тем нарушения цикла в виде кровотечений «прорыва» на фоне приема этих препаратов встречается чаще, чем при приеме ОК, содержащих 0,05 мг эстрогена.

Установлено, что ОК с низким содержанием эстрогенов не изменяют иммунный ответ организма на 'инфекцию [Baker D., Thomas J., 1984]. Эти ОК можно назначать женщинам, относящимся к группе повышенного риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, женщинам старше 35 лет; с неблагоприятной наследственностью и курящим [Мануйлова И. А. и др., 1985].

Комбинированные двухфазные оральные контрацептивы представляют собой препараты, содержащие постоянную дозу эстрогена и меняющуюся дозу гестагена (лево-норгестрела) в разные фазы менструального цикла. Они показаны женщинам с повышенной чувствительностью к гестагенам. К препаратам данного типа относится антеовин. Доза этинилэстрадиола во всех таблетках одинакова — 0,05 мг. Доза лево-норгестрела в таблетках белого цвета 0,05 г, а в таблетках розового цвета — 0,125 мг. Прием препарата начинают с 5-го дня менструального цикла; сначала принимают белые, затем розовые таблетки, всего в течение 21 дня.

Противопоказания те же, что и для бисекурина и других ОК. Побочные реакции аналогичны, за исключением кровотечения «прорыва» в середине цикла и аменореи.

Антеовин повышает содержание липопротеидов высокой плотности на 43 % и поэтому не обладает атерогенным эффектом [Дубницкая Л. В., 1988]. Женщинам с клиническими проявлениями гиперандрогении (жирная кожа, угри, гирсутизм, гипертрихоз, интерсексуальное телосложение) показаны комбинированные двухфазные ОК.

Комбинированные трехфазные оральные контрацептивы характеризуются тем, что содержание эстрогенов и гестагенов приближается к уровню стероидов при нормальном цикле, т. е. препараты приспособлены к фазам нормального менструального цикла.

Триквилар создан по трехступенчатому принципу: 6 дней — в фолликулиновую фазу менструального цикла принимают таблетки, в которых доза гестагенов больше, чем эстрогенов; 5 дней — в периовуляторный период доза эстрогенов и гестагенов в таблетках увеличивается; 10 дней — в лютеиновую фазу доза эстрогенов в препаратах уменьшается, а гестагенов увеличивается ( 9.13).

Триквилар является надежным противозачаточным средством, несмотря на то что доза гестагена в нем довольно низкая.

Механизм действия трехфазных ОК состоит в блокаде овуляции, изменении состояния цервикальной слизи. Триквилар не оказывает отрицательного влияния на липидный, углеводный обмен и систему гемостаза. Его можно назначать и женщинам старше 35 лет, так как он повышает содержание липо- протеидов высокой плотности [Policar М., 1986].

Трехфазная оральная контрацепция может быть противопоказана некоторым группам женщин. Малое содержание гормонов иногда приводит к продолжению секреции гормонов яичниками, что связано с риском развития гонадотропной недостаточности и риском развития поликистозных яичников [Berdah J., 1985].