Свёртывание крови

В системе PACK тромбоциты занимают особое место. Они выполняют роль универсальных клеточных регуляторов изменения агрегатного состояния крови и формирования тромбов. Располагая подвижными, многофункциональными клетками типа тромбоцитов, система PACK может очень быстро изменить величину гемостатических потенциалов в различных отделах кровотока на уровне как магистральных сосудов, так и микроциркуляции.

Способность тромбоцитов резко изменять локальный гемостатический потенциал обусловлена присущими им свойствами адгезии, агрегации и реакции высвобождения. На мембране тромбоцитов, имеющей в своей структуре сложный комплекс гликопротеинов и фосфолипидов, обнаружены специфические рецепторы активаторов адгезии и агрегации тромбоцитов [коллагеновая гликозилтрансфераза, экто-АТРаза (тромбостенин), чувствительный к тромбину гликопротеин].

Первый рецептор — коллагеновая гликозилтрансфераза — переносит глюкозу с мембраны тромбоцита в неполные гетеросахаридные цепи коллагена, в результате чего образуется комплекс коллаген — фермент — тромбоцит. Второй рецептор (ADP-активности) — экто-АТРаза в присутствии ADP расщепляет тромбо-стенин на актин и миозин, которые образуют мосты между агрегирующими тромбоцитами. Третий рецептор — чувствительный к тромбину гликопротеин — гидролизуется тромбином, продукт гидролиза участвует в синтезе фосфолипидов мембран тромбоцитов. Фосфолипиды расположены рядом с рецепторами тромбина и модулируют реакцию высвобождения тромбоцитов.

Полимерные молекулы активаторов тромбоцитов индуцируют кластеры рецепторов, преодолевая ингибирование их системой актиномиозина. Моновалентные активаторы тромбоцитов просто расщепляют белок актиномиозинового комплекса и освобождают рецепторы мембран, которые вступают в контакт с активаторами агрегации (внутриклеточный механизм синтеза рецепторов, реагирующих с активаторами тромбоцитов, представлен в главе 3).

Исследование и расшифровка сложных биохимических взаимоотношений, приводящих к тромбообразованию, являются кратчайшим путем к разработке методов регуляции гемостатических потенциалов. Применение ингибиторов функции тромбоцитов в качестве средств борьбы с тромбозами — сравнительно новое направление в коагулологии. Воздействие на функцию тромбоцитов может осуществляться веществами двух групп:

а)         ингибиторами активаторов тромбоцитов;

б)         ингибиторами собственно тромбоцитарных реакций.

К 1-й группе относятся ингибиторы тромбина  (гепарин, гирудин,  синтетические ингибиторы,  антагонисты адреналина),  бло-каторы а-рецепторов  (фентоламин, дигидроэрготамин), антагонисты ADP  (аденозин и его структурные    аналоги, дипиридамол), ADP-расщепляющие ферментные системы  (АТРаза, миокиназа), антагонисты серотонина  (метизергид). Ко 2-й группе можно отнести многочисленные фармакологические препараты,    воздействующие на различные стороны метаболизма тромбоцитов и инги-бирующие тромбоцитарные реакции агрегации и высвобождения: специфические ингибиторы гликолиза тромбоцитов  (монойодаце-тат, NaF); ингибиторы дыхательной функции  (малоновая кислота, цианид натрия); препараты, влияющие на дыхание и гликолиз (дезоксиглюкоза, олигомицин); сульфгидрильные ингибиторы (ингибиторы SH-групп)  — соединения тиола; салигран, N-этил-малеинимид, гидроксимеркурий-бензоат, сублимат; Са-комплексо-образователи    (ЭДТА); активаторы аденилатциклазы    (PG/Ei и PGD2, изопреналин);  ингибиторы фосфодиэстеразы     (дипирида-мол, папаверин, метилксантины); стабилизаторы мембраны (хлор-промазин, ипирамин). Многие лекарственные препараты in vitro подавляют функцию  тромбоцитов:  метилксантины,    антидепрессанты, антигистаминные   препараты,    производные фенотиазина, местные анестетические препараты, сосудорасширяющие, производные никотиновой кислоты, витамины С и РР, сердечные глюкозиды, гепарин в больших дозах, антикоагулянты непрямого действия в токсических дозах, глюкоза и низкомолекулярные-декстраны и их сульфатированные производные, производные пирозолина, гормоны надпочечников, 5% раствор альбумина,, растворы фенола, нестероидные  противовоспалительные средства.

Для того чтобы предохранить тромбоциты от агрегации, необходимо защитить их рецепторы адгезии и агрегации от воздействия активаторов тромбоцитов или подавить внутриклеточный механизм синтеза этих рецепторов. Защитить рецепторы, реагирующие на полимерные активаторы тромбоцитов, можно полимерными молекулами, конкурирующими с коллагеном, фибрином, агрегированным иммуноглобулином (IgG). Такими молекулами являются молекулы декстрана, поливинилпирролидона. На их основе готовятся реологически активные антиагреганты, гемокор-ректоры типа полиглюкина, реополиглюкина, реоглюмана, гемо-дсза. Рецепторы, реагирующие с неполимерными молекулами активаторов тромбоцитов, защищаются различными неполимер-иыми молекулами веществ, конкурирующих с ADP, эпинефрином,. тромбином (ацетилсалициловая кислота, сульфишшразон, гепарин) . Наконец, защитить внутриклеточный механизм синтеза белковых рецепторов, реагирующих с активаторами агрегаций-тромбоцитов, можно препаратами, способствующими образованию' в клетках цАМР, простациклина, PGEi (теофиллин, пентокси-филлин (трентал).

Посредническая роль 3',5'-АМР и 3',5'-GMP в агрегации тромбоцитов доказана в опытах с этими веществами или препаратами,, изменяющими активность ферментов, которые расщепляют циклические нуклеотиды (фосфодиэстеразы). Например, теофиллин или синтетический его аналог пентоксифиллин (трентал) инги-бирует фосфодиэстеразу 3',5'-АМР, что вызывает накопление-З'.б'-АМР в тромбоцитах и уменьшение их агрегирующей способности. Напротив, имидазол, ингибирующий фосфодиэстеразу 3',5'-GMP, увеличивает накопление 3',5'-GMP и Са2+ в тромбоцитах, тем самым стимулируется агрегация тромбоцитов. Многие-фармакологические препараты способны изменять внутриклеточное соотношение циклических нуклеотидов путем снижения или повышения активности их фосфодиэстераз, поэтому в этом направлении ведется активный поиск новых соединений химиками-и фармакологами.

Применяемые в нашей стране гемокорректоры, обладающие де-загрегационным действием, конструируются на основе полимеров^ Препаратами, в определенной степени отвечающими требованиям,, предъявляемым к антиагрегантам, являются гемокорректоры, приготовленные на основе декстрана, — реополиглюкин и реомакро-декс [Полушина Т. В., 1979].

Антитромботическое действие декстрана хорошо документировано. Однако механизм этого действия, являясь предметом многолетних исследований, проводимых во многих странах, остается неполностью изученным. Фармакологическое действие гемокорректоров, изготовленных на основе декстрана, зависит от особенностей фракционного состава препарата, причем каждая фракция декстрана оказывает определенное влияние на антитромботиче-ское действие этого дисахарида.

В присутствии декстрана существенно изменяется морфология тромба. Он легче лизируется под действием собственной фибри-нолитической системы пациента. В отличие от гепарина, кумари-яа и их производных клинические дозы гемокорректоров на основе декстрана не ингибируют коагуляционный процесс, т. е. дек-•стран не является антикоагулянтом. Декстран снижает коллаген-и ADP-индуцируемую агрегацию тромбоцитов, а также активирующее действие тромбина на тромбоциты, замедляет рост исходного белого тромбоцитарного тромба, улучшает кровоток, снижает послеоперационное увеличение уровня фибриногена в плазме, изменяет структуру и стабильность фибрина, тем самым ускоряя фибринолиз. Однако следует учитывать, что такие гемокорректо-ры в организм вводят с большими количествами жидкости. Это представляется не всегда целесообразным, поэтому поиски более эффективных антиагрегантов продолжаются.

Эффективными антиагрегационными свойствами обладает также реоглюман —новая лекарственная форма декстрана, термодинамически уравновешенная с маннитом. Реоглюман, помимо рео-.логического и антиагрегационного влияния, оказывает на организм дезинтоксикационное и диуретическое действие. Следует отметить, что такие отечественные гемокорректоры, как альбумин (5 и 10% растворы) и лактасол (эквилибрированный раствор низкомолекулярных солей и лактата натрия), улучшают кровоток в микроциркуляторном русле. Антиагрегационные свойства этих препаратов менее выражены, чем у препаратов, приготовленных iHa основе декстрана, однако вполне достаточны для купирования многих патологических состояний, при которых необходимо угнетение гиперагрегации тромбоцитов. Выраженным дезинтоксика-ционным и антиагрегационным действием обладает также низкомолекулярный гемодез — гемокорректор, созданный на основе поливинилпирролидона.

S трансфузиологической практике, когда на фоне тяжелых кро-вопотерь или других состояний, сопровождающихся гиперкоагу-ляционным фоном, переливают массивные дозы гомологичной крови и ее компонентов (плазмы, обогащенной тромбоцитами и лейкоцитами), в процессе самой трансфузии и в самые ближайшие часы после нее может развиться 'синдром острого ДВС с кратковременной стадией гиперкоагуляции, инициатором которой (или пусковым механизмом) являются тромбоциты и повышение их функциональной активности. В этот период представляется весьма перспективным применение дезагрегационных препаратов, особенно тех, которые создаются на основе различных кровезаменителей. Такие препараты, обладающие дезагрегационным действием, можно использовать при разработке методов трансфузион-ной терапии и включать в состав трансфузионных сред с целы» коррекции нарушенной функцональной активности тромбо-^ цитов.

Исследования механизма действия антиагрегационных гемокорректоров свидетельствуют о широком диапазоне проблемы в целом. Все возрастающее число патентов на вещества и композиции,, обладающие антиагрегационным действием, ставит вопрос о необходимости систематизации этих веществ по механизму действия, химическому строению, а также об унификации оценки их специфического действия, которая, по-видимому, должна включать не только исследование антиагрегационного эффекта, но в одновременно оценку влияния на систему PACK в целом.