Свёртывание крови

Патогенез и клиническая картина ДВС

ДВС крови представляет собой приобретенный синдром, осложняющий многие патологические процессы. Нередко он является непосредственной причиной летальных исходов. До последнего времени считали, что патологическое фибринообразование при ДВС обусловлено чрезмерной продукцией тромбина. Однако С. Merskey (1973) доказал, что, помимо тромбина, преципитацию фибрина в сосудистом русле могут вызывать и другие факторы: лизосомальный экстракт из лейкоцитов, стафилококковый clum-pmg-фактор, васкулокиназа, выделенная из аорты человека, гликопротеины тромбоцитов.

ДВС поражает в. основном микроциркуляцию локально, внутри органов или генерализовано [Мачабели М. С, 1970; Балуда В. П., 1979; Muller-Berghaus G., 1971; Dieter L., Heene D. L., 1977]. i> настоящее время определены состояния, которые могут приводить к развитию ДВС: диссеминированный рак, сепсис, обширные оперативные вмешательства, шок, тяжелая гипоксия, выраженный ацидоз, акушерская патология (эмболия околоплодными водами, преждевременная отслойка плаценты, внутриутробная гибель плода), острые и хронические формы лейкозов (особенно промие-лоцитарная), эритремия, эссенциальная тромбоцитемия, острый внутрисосудистый гемолиз,  гигантские  гемангиомы,  риккетсиозные и вирусные инфекции, грибковые и паразитарные заболевания, циррозы печени, пурпура фульминарис, реакция на применение лекарственных препаратов, укус ядовитых змей, применение АИК, переливания несовместимой крови, системная красная волчанка, коллагенозы, иммунокомплексные заболевания, использование определенных веществ (рентгеноконтрастных, натрия мераллуриада, мепробамата).

Патогенез ДВС дифференцируется в зависимости от вызвавшей его причины [Muller-Berghaus G., 1971; Murago G., 1972; Ed-son J., 1974; Bowie E., Owen\Ch., 1979]   (схема 7).

1. Первичное поражение стенки сосуда (вирусные и риккетси-озные инфекции). Предполагают, что бактерии, запускающие ДВС, высвобождают эндотоксин^ который вызывает коагуляцию и реакцию освобождения тромбоцитов. Другим механизмом развития ДВС при септицемии может быть «контактная фаза», активирующая коагуляциоиные вещества за счет бактериальных покрытий (липополисахаридов). В некоторых случаях ДВС может быть вызван комплексом антиген ■— антитело, способным индуцировать реакцию освобождения тромбоцитов и активировать плазменные ферментные системы (в том числе свертывающую и калликреин-кининовую). При этом наступает блокада ретикуло-эндотелиальной системы (РЭС) или снижение скорости кровотока. Клинические проявления этого синдрома могут наблюдаться в случаях сильной бактериальной или вирусной инфекции или выраженной иммунологической болезни,    такой как анафилактическая пурпура.

2.         Первичная инфузия прокоагулянтов (в эксперименте — ин

фузия тромбина, в клинике —попадание в кровоток тромбоплас

тических веществ при разрыве плаценты, внутриутробной гибели "

плода, метастазирующем раке, внутрисосудистом гемолизе, обшир

ной травме, ожогах).

В большинстве случаев активация факторов свертывания циркулирующей крови происходит в результате поступления в кровоток тромбопластических субстанций из поврежденных тканей.

При экспериментальном внутривенном введении животным тканевых экстрактов (тромбопластина) действие его зависит от вида животного, концентрации или активности тромбопластина, скорости и длительности его введения. При медленном (в течение суток) введении разбавленного раствора мозгового тромбопласти^ на собакам наблюдается повышение уровня фибриногена плазмы и факторов V и VIII и уменьшение парциального тромбопласти-нового времени. Число тромбоцитов существенно не изменяется .или незначительно повышается. Быстрое введение концентрированного тромбопластина, напротив, снижает число тромбоцитов и активность всех свертывающих факторов.

Клиническим аналогом описанной коагулологической ситуации может служить состояние свертывающей системы у больных дис-семинированным раком. Наблюдаемые при большинстве злокачественных опухолей очаги некрозов являются источниками непрерывного поступления в кровоток тромбопластических субстанций, активирующих свертывающую систему крови. Поэтому типичным для больных с диссеминированными формами рака является тром-боцитоз, повышение активности свертывающих факторов. При кинетическом изучении фибриногена и тромбоцитов у больных со злокачественными опухолями выявлено ускоренное исчезновение меченых фибриногена и тромбоцитов из кровотока. Это является доказательством их более быстрого, чем в нормальных условиях, использования. У некоторых больных при увеличении опухолевых масс повышается поступление в кровяное русло тромбопластических веществ и, следовательно, возрастает потребление коагулирующих факторов, которое с определенного момента не может быть компенсировано их повышенной продукцией. Длительное сохранение нарушенного баланса между продукцией и потреблением свертывающих факторов приводит в дальнейшем к неизбежному снижению их уровня и развитию кровоточивости.

3.         Первичное   воздействие на тромбоциты:    в эксперименте —

инфузия ADP, в клинике — воздействие растворимых   комплек

сов антиген — антитело при реакции отторжения трансплантата,

e, тропической малярии. о патогенеза   (экстракорпоральное   крово-

вообращение, острая форма    лейкоза, шок,    сепсис, гемолитико-уремический синдром).

Пусковой механизм каскадной системы свертывания крови начинается с серий реакций, которые,    завися от интенсивности и природы начального    стимула и эффекта действия    плазменных ингибиторов, главным образом антитромбина III, приводят в конце концов к образованию тромбина. Последний отщепляет пептиды А и В от фибриногена,    образуя фибрин-мономер.    Тромбин также активирует фактор XIII, который стабилизирует    образот ванный фибрин. В нормальных условиях фибрин-мономер в плазме спонтанно полимеризуется и может затем проходить стадию геля, образуя тромб или же внутрисосудистые фибриновые, отложения. Если концентрация мономера в плазме ниже критического уровня (менее чем 5% от общей концентрации фибриногена), необходимого для спонтанной    полимеризации, то фибрин-мономер свяжется с фибриногеном, образуя димеры фибриногена. Однако in vivo ток крови может предотвращать    полимеризацию    путем разведения реагента, удаления из кровотока полимеров с большой молекулярной массой  (из каких-либо локальных участков кровотока в общий кровоток) до того, как этот полимер инкорпорируется в тромб, или отложения фибрина. Полимеры с большой молекулярной массой попадают в РЭС и там деградпруются.

При генерации плазмина фибриноген распадается с образованием продуктов деградации фибриногена (ПДФ) — фрагментов X, Y, D и Е. Некоторые из этих фрагментов имеют высокую аффинность к фибрин-мономеру и, комплексируясь с ним, образуют так называемый растворимый фибрин-мономер (фибрин-мо-номер-f-фрагменты X, Y, D, Е), присутствие которого доказывается в основном реакцией паракоагуляции протаминсульфатом или этанолом [Kolter F., 1977].

Часть фибрин-мономера, комплексируясь с ПДФ, образует растворимый фибрин-мономер, другая его часть полимеризуется, затрудняя кровоток в микрососудах, вызывая тканевую гипоксию и в дальнейшем анемию и некрозы в органах. Образование тромба или отложение фибрина вызывает немедленное освобождение активаторов плазминогена локально или же в общий кровоток. Это способствует лизису тромба.

При синдроме ДВС первично активируется плазменная коагулирующая система или тромбоциты, но иногда оба эти механизма функционируют одновременно. При активации свертывающей системы происходит вторичная и почти одновременная активация фибринолитической системы. Последняя в данных условиях носит защитный характер и направлена против образования диссе-минированных микротромбозов.

ДВС может проявляться в острой, подострой и хронической форме. Острая форма наиболее часто встречается в акушерской, гинекологической практике: при отслойке плаценты, эмболии . амниотической жидкостью, эклампсии, внутриутробной гибели плода, атонии матки и септическом аборте. Острая форма описана также при травматическом, геморрагическом, кардиологическом, анафилактическом шоке, острой аллергической реакции на лекарственные препараты, различных инфекциях и может встречаться при обширных оперативных вмешательствах, острой кровопотери,, остром внутрисосудистом гемолизе, массивных трансфузиях консервированной крови, ожогах, укусах некоторых ядовитых змей, переливаниях несовместимой крови и др. Подострое состояние-проявляется при острой почечной недостаточности, злокачественных новообразованиях, лейкозах, при введении некоторых препаратов (эстрогеисо держащие оральные контрацептивные препараты), стазе, экстракорпоральном кровообращении, реакции отторжения пересаженных органов и др. Хроническая форма развивается при раке различной локализации, миелоидных лейкозах, гигантских гемангиомах, аутоиммунных и коллагеновых заболеваниях.

Синдром ДВС имеет несколько стадий, каждая пз которых характеризуется своими особыми клинико-лабораторными показателями [Мачабели М. С, 1970; Раби К., 1970; Балуда В. П., 1970;: Кузник Б. И., 1979; Баркаган 3. С, 1980, и др.]|,Д1ервая стадия — гпперкоагуляция и внутрисосудистая агрегация клеток крови, активация системы калликреин-кининовой, комплемента. Эта фаза может развиваться очень бурно, протекать с тяжелым гемокоагу-ляционным шоком. В других случаях она протекает скрыто и может оставаться невыясненной; 2-я и 3-я стадии — гипокоагуляция с нарастающей коагулопатией потребления (потребление фибриногена, факторов V, VIII, XIII и других, а также тромбоцитов), увеличение уровня ингибиторов свертывания крови, активация фибринолитической системы; 4-я стадия— это выздоровление, при благоприятном течении синдрома, при неблагоприятном — развитие почечной и печеночной недостаточности

Диагностика ДВС

ДВС может быть заподозрен, если в клиническом течении заболевания имеют место геморрагии и тромбозы. Геморрагии при ДВС разнообразные: желудочные, кишечные, носовые, почечные, десневые, петехии, кровохарканье. Такой тип кровотечения свидетельствует об обширных нарушениях гемостаза, вызванных изменениями плазменно-коагуляционных факторов и сосудистотром-боцитарного звена (схема 8). У больных с опухолями они проявляются в виде небольших кровотечений (десневые, при экстракции зуба, иногда гематурия).

Кроме кровоточивости, при ДВС наблюдаются и тромботиче-ские осложнения, но они при жизни диагностируются значительно реже, а выявляются в основном на вскрытии и служат важным определяющим моментом в диагностике ДВС. При патологоана-томическом исследовании в 90% случаев обнаруживают фибриновые тромбы в органах, чаще в почках, коже, легких. Причем гистологически выявляемый гломерулярный тромбоз слуЖит наиболее важным критерием для установления диагноза диссемини-рованной коагуляции [Robboy S., 1972].

Характерное для ДВС отложение фибриновых тромбов, инфаркты в тканях многочисленных органов (легкие, мозг, почки, сердце, надпочечники, селезенка, желудочно-кишечнный тракт) Н. Al-Mondhiry (1975) обнаружил у 18 из 43 умерших больных. Этот относительно низкий процент подтверждения ДВС на аутопсии связан с тем, что выявление фибринового тромба зависит от нескольких факторов, среди которых ведущую роль играет период времени между началом ДВС и выполнением аутопсии. Большое значение имеет также то, что вторичная активация фибринолиза может быть причиной лизиса тромбов [Merskey С., 1973].

У многих больных с острой формой ДВС могут развиться шок, гипоксия органов, нарушение микроциркуляции и изменения в виде некротических или инфарктных очагов в том или ином органе (легкие, почки, печень, сердце и др.). Последнее связано с наличием фибриновых микротромбов в системе микроциркуляции, что значительно нарушает питание соответствующего органа или участка ткани и приводит к нарушению их функции, дающих характерную локальную симптоматику.

Помимо клинических проявлений синдрома ДВС, большое значение в его диагностике придается лабораторным показателям системы гемостаза:

—        число тромбоцитов;

—        уровень фибриногена;

—        уровень факторов свертывания крови (V, VIII, IX и XIII);

—        протромбиновое время;

—        парциальное тромбопластиновое время;

—        тромбиновое время;

—        количество ПДФ;

—        протаминсульфатный и этанолжелатиновый тесты;

—        уровень антитромбина III.

Выявление нарушений со стороны показателей может значительно помочь в диагностике ДВС и тем самым в своевременном лечении. Это особенно важно при клиническом бессимптомном течении синдрома. Такое разнообразие факторов, определение которых необходимо для постановки диагноза ДВС, не случайно. Это во многом определяется сложностью патогенеза и трудностью диагностики данного синдрома. Следует отметить, что не все показатели могут быть изменены в одинаковой степени при той или иной форме ДВС (табл. 10), что зависит прежде всего от степени выраженности процесса. Так, изменения одних показателей могут быть значительными, других —• незначительными или даже быть в пределах нормы. Но даже в тех случаях, в которых изменяются лишь 2—3 показателя, не отрицается наличие синдрома ДВС [Edson J. R., 1974; Merskey С. A., Lash H, G., 1977; Owen С. А. et al., 1977; Heene D. L., 1977]. Это так называемая неполная коагулопатия потребления, которая не только в лабораторном, но и в клиническом плане протекает менее выражение Такое явление можно объяснить выраженностью и активацией защитных сил организма, когда они еще не подавлены и способны «противостоять» началу патологического процесса. Так, сопоставляя изменения плазменно-коагуляционных факторов при развитии синдрома ДВС в зависимости от формы его установлено, что при остром ДВС число тромбоцитов обычно снижено, но иногда бывает нормальным или даже повышенным при медленно протекающем синдроме. Протромбиновое время увеличено благодаря снижению активности фактора V и фибриногена. Иногда оно может быть нормальным. При медленно текущем ДВС, сопровождающемся повышением активности фактора VIII, парциальное тромбоплас-тиновое время уменьшается или может быть нормальным, реже увеличенным. Тромбиновое время обычно увеличено, что обусловлено гипофибриногеиемией и ингибированием ПДФ, но иногда может быть нормальным.

При любом виде внутрисосудистого свертывания в сыворотке крови больных повышено содержание ПДФ, наиболее значительно — при ДВС. Вторичное усиление фибрииолиза, всегда сопутствующее накоплению ПДФ, еще более усугубляет фибрииогено-пеншо и дефицит других свертывающих факторов. ПДФ ингиби-руют коагулирующую активность тромбоцитов и процесс полимеризации фибринового сгустка. У некоторых больных с острой формой ДВС (около 15% случаев) наблюдается минимальное повышение уровня ПДФ или нормальное их количество [Rodger A., Bick R. L., 1978]. Это связано с чрезмерным фибриноге-нолизом, обусловленным, возможно, неспецифическими протеаза-ми, которые вызывают биодеградацию ПДФ до частиц, не определяющихся лабораторными тестами.

Реакция паракоагуляции для определения растворимого фиб-pira-мономера (протаминсульфатный или этанолжелатиновый тест) проста в исполнении и бывает положительной при ДВС. W. К. Kidder и соавт. (1972) считают, что лучшим методом при гепаринизации является протаминсульфатный. Как и все остальные тесты, реакция паракоагуляции (особенно протаминсульфатный метод) должна интерпретироваться в зависимости от соответствующей клинической ситуации. У 5—15% больных ДВС эта реакция отрицательная. Причина этого еще не ясна.

Прямым подтверждением ДВС служит обнаружение тромбов в системе микроциркуляции, а также выявление фибринопептидов А и В, фактора 4 тромбоцитов или |3-тромбоглобулина (радиоиммунные пробы). Для постановки диагноза ДВС служит также метод определения активности и содержания антитромбина III. При ДВС наблюдается усиленное потребление этого ингибитора, обусловленное генерацией тромбина и других сериновых протеаз [Bick R. L. et al., 1977; Odegard О., Abildgaard U., 1977, и др.]. Так, при ДВС сериновые протеазы (такие как тромбин и фактор Ха) приводят к «истощению» уровня и активности антитромбина III в плазме. При этом на первой стадии ДВС, когда протеазы появляются в крови, гепарин соединяется с антитромбином III и быстро нейтрализует эти ферменты. На следующем этапе, когда в крови появляется тромбоцитарный фактор 4, который освобождается при реакции высвобождения тромбоцитов, гепарин инги-бируется данным, фактором. Протеазы при этом нейтрализуются под действием такого ингибитора, поэтому и снижается уровень антитромбина III [Sakuragawa N., 1977].

В экстренных ситуациях при невозможности определения концентрации отдельных свертывающих факторов острая форма ДВС может быть заподозрена по резкому увеличению времени свертывания крови, образованию рыхлого фибринового сгустка, увеличению протромбинового времени и тромбоцитопешш, на основании обнаружения фибриногена Б, по положитедьным паракоагу-ляционным тестам. Этанолжелатиновый тест часто бывает положительным на ранних этапах ДВС, но становится отрицательным в фазе выраженной гипофибриногенемии; протаминсульфатный      тест      становится      положительным    в    1-й    и    2-й фазах.

Более затруднительной является диагностика хронической формы ДВС, поскольку у таких больных обнаруживается нормальное или повышенное содержание свертывающих факторов, что обусловлено превышением их продукции над потреблением при ДВС. Наиболее достоверным тестом в этой ситуации служит выявление в крови больных повышенной активности тромбина. Поскольку активность тромбина не может быть измерена прямым путем, в плазме определяют содержание продукта его протеолитического действия — фибрин-мономера (который обнаруживается при добавлении к плазме этанола или протаминсульфата), а также уровень ПДФ в крови. О хронической форме ДВС может также свидетельствовать повышение в крови уровня тромбоцитарного фактора 4 и тромбоцитарного р-тромбоглобулина. Нередко единственным указанием на развитие^хронической формы ДВС является отложение фибрина в почечной ткани.

Лабораторно-диагностические отклонения в фазу гиперкоагуляции при ДВС заключаются в признаках тромбоцитоза, повышении активности свертывающих факторов, гиперфибриногенемии, уменьшении парциального тромбопластинового времени, но часто имеет место выраженная тромбоцитопения и гипофибриногенемия. В фазу гипокоагуляции происходит потребление факторов свертывающей системы крови, что выражается в уменьшении количества факторов I, II, V, VII, VIII, IX и XIII и числа тромбоцитов (вплоть до полной несвертываемости крови и плазмы), причем особенно показательно резкое увеличение тромбинового времени, сочетающееся с отсутствием консолидированного сгустка. Активируется фибринолиз и в крови появляются ПДФ. В 4-й стадии нормализуются показатели свертывающей системы крови, а при неблагоприятном развитии ДВС они ухудшаются.

Морфологическая диагностика ДВС основывается на выявлении фибриногена и его высокомолекулярных производных. На начальных стадиях ДВС микротромбы, богатые тромбоцитами, в основном наблюдаются в капиллярных легких [Bergentzt S. E. et al., 1971; BleylU., 1977].

161

Легкие выполняют роль фильтра для всех тромбоцитарных агрегатов, которые' образуются на уровне микроциркуляции. Во время 1-й стадии фазы захвата тромбоцитов легкими микротромбы состоят из интактных тромбоцитов   и    агрегируют1   по    типу ■' мозаики. Эти агрегаты полностью окклюзируют капилляры. Через 10 мин после появления агрегатов в электронном микроскопе обнаруживаются характерные особенности реакции высвобождения: баллонообразное разбухание, образование псевдоподий, централизация грануломера, разрыв клеточных мембран, полная или субтотальная дегрануляция. Мозаичная картина микротромбов, богатых тромбоцитами, утрачивается в течение следующих   несколь- 1 ких часов,    и тромбоциты    конгломерируют,    образуя    плотную i аморфную массу. На 2-й стадии среди тромбоцитарных агрегатов  ■ появляются более компактные гранулярные фибриллярные фиб-   ' риновые преципитаты. Их мембрановые структуры затем распадаются и далее их нельзя идентифицировать.

Кроме эмболических тромбоцитарных агрегатов, в крови появляются агрегаты фибрин-мономеров и фибриногена или фибрино-ьые мономеры и ПДФ с высокой молекулярной массой. Растворимые агрегаты фибриногена и фибрин-мономеров в тканях обнаруживают с помощью этанолжелатинового и протаминсульфатного> тестов.

При электронно-микроскопических исследованиях парафиновых срезов селезенки, фиксированных этанолом, при ДВС выявляют-фибриллярные структуры с однородной поперечной полосатосты» и осевую периодичность величиной 23 нм. Ультраструктура этих преципитатов, которые    образовывались in vitro    при фиксации этанолом,   соответствует    электронно-микроскопической    картине-комплексов  фибриноген — фибрин-мономеры.  Локальная   адсорбция и концентрация растворимых комплексов фибриноген — фибрин-мономер происходят на поверхности ретикулоэндотелиальных клеток селезенки вследствие генерализованной активации интра-васкулярной коагуляции. Эти рудиментарные    цепи сферических структур на поверхности таких клеток представляют   собой продукты фибринолитического распада, эквиваленты локального или генерализованного фибринолиза.  G. Stewart  (1971)  показал, что» фрагмент X, который образуется на ранней фазе  фибринолиза, формирует агрегаты. У последних обнаруживают отмеченные выше полосатость и осевую периодичность. Фрагмент X нельзя отличить от фибриновых мономеров   после этанолжелатиновой обработки. В противоположность этому смеси фрагментов Y, D и Е,. которые появляются во время 2-й и 3-й фаз фибринолиза, образовывали сферические   тельца, которые   располагались   цепями». Эти рудиментарные цепи сферических   структур на поверхности ретикулоэндотелиальных    клеток селезенки    представляют собой продукты фибринолитического рампада.

Феномен паракоагуляции, таким образом, может помочь визуально наблюдать растворимые комплексы не только фибриногена и растворимые мономеры, но и фибрин-мономеров и ПДФ — эквивалентов интраваскулярного фибринолиза.

ДВС при лейкозах

О. К. Гаврилов и соавт. (1979) отметили некоторые различия в частоте развития синдрома ДВС при острых лейкозах. Это может- быть связано с различной интенсивностью проводимой полихимиотерапии. Обращает на себя внимание и другая особенность выявленная в клинике. В то время как в случаях миелобластного и промиелоцитарного острых лейкозов наблюдалась резко выраженная кровоточивость с множественной локализацией, при остром лимфобластном лейкозе она была менее интенсивной. Наряду с геморрагиями были отмечены, хотя и значительно реже, тромботические проявления синдрома ДВС. Несмотря на то что они чаще обнаруживаются на вскрытии, можно и при жизни 1 больного выявить данную симптоматику, которая проявляется, главным образом, в виде некротических или инфарктных очагов в том или ином органе. Последнее связано с наличием фибриновых микротромбов в системе микроциркуляции, что значительно нарушает питание соответствующего органа или участка ткани и приводит к нарушению функции и некрозу [Федулова Г. А., 1979, и др.].

Определенную роль в проявлении тромботических осложнений при ДВС, как показали наши исследования, играет и нарушение функции таких жизненно важных    органов, как почки,    легкие, сердце, что может проявиться снижением выделительной    функции, респираторным заболеванием, а также ишемией миокарда. При летальном исходе на аутопсии наблюдаются тромботические ; явления, иногда они сочетаются с обширными кровоизлияниями в эти органы. Однако как бы ни была трудна диагностика данных . поражений, обнаружение их чрезвычайно важно, поскольку они имеют важное значение в патогенезе синдрома ДВС.

У больных острыми    миелобластными    и промиелоцитарными лейкозами с синдромом ДВС отмечались тромбоцитопения, гипо-• фибриногенемия, характерная как для самого лейкозного процесса, так и для ДВС, снижение активности основных факторов свертывания крови (факторов I, II, V и XIII) и увеличение тромбино-вого времени, уменьшение содержания плазминогена и антиплаз-: мина. Агрегация тромбоцитов под воздействием ADP была резко снижена  (табл. 11). Уменьшение уровня антитромбина III отмечено в 88%  случаев, при этом у 11 больных  (64%)  обнаружено значительное снижение, что свидетельствует о потреблении антитромбина III на ингибирование тромбина и факторов, X, XI и XII. При остром лимфобластном лейкозе изменения показателей коагуляции оказались менее выраженными, чем при остром миело-бластном и промиелоцитарном лейкозах.

Наиболее характерным. признаком внутрисосудистой коагуляции является'повышенное содержание ПДФ, которое обнаруживалось у всех больных острым миелобластным (80,2 ±5,1 .мкг/мл) и промиелоцитарным лейкозом  (460—2660 мкг/мл)  с синдромом

ДВС. У больных острым лимфобластным лейкозом уровень ПДФ был также высоким (64±19,1 мкг/мл). Присутствие растворимых комплексов фибрин-мономеров выявлено у всех больных с синдромом ДВС. Изменения гемостатического профиля у больных острыми лейкозами с синдромом ДВС не были однородными, они зависели от темпа активации коагулирующих факторов и течения этого синдрома.

Для изучения механизма развития ДВС при острых    формах лейкоза мы исследовали    активность    кислых и слабощелочных протеаз в патологически измененных лейкоцитах.  Известно, что именно протеолитические    ферменты   (в частности    катепсины) проявляют    свое действие в кислой    среде    [Neri Serneri G. G.P 1969] и действуют непосредственно на сосудистую стенку [Капа-zawa Т., Kawatsu S.,  1976]. Было установлено, то в период развернутой картины миелобластного лейкоза протеолитическая активность в лизатах клеток при рН 3,2 и 4,3 значительно повышена и снижена при рН 5,2 и 8,0. В то же время при хроническом мие-лолейкозе была повышена активность как кислых, так и слабощелочных протеаз. У больных хроническим    лимфолейкозом активность этих ферментов была снижена. Активность протеолити-ческих ферментов зависела не только от формы лейкоза, но и от стадии заболевания. При прогрессировании процесса, особенно в терминальной    стадии заболевания    на фоне резко выраженного геморрагического синдрома, отмечалось уменьшение протеолигаческой активности.

Можно полагать, что при острых лейкозах фибринолитическаяг система может активироваться за счет высвобождения протеолитических ферментов как спонтанно, так и в результате их деструкции под влиянием цитостатической терапии и других факторов  [Файнштейн Ф. Э., и др., 1980].

Лечение ДВС

Вопросы лечения синдрома ДВС разработаны еще недостаточно. Вследствие чрезвычайной разнородности клинических проявлений ДВС однотипный подход к его терапии , невозможен. Поскольку в большинстве случаев ДВС развивается вторично по отношению к какому-либо заболеванию, лечение основного заболевания является ведущим мероприятием в борьбе с ДВС.

С тех пор как стала известна основная патофизиология ДВС, было рекомендовано лечение гепарином. Имеются сообщения о благоприятном влиянии антикоагулянтной терапии при ДВС [Кузник Б. И., 1979; Boyd A. D. et al., 1972; Bernier G., 1973; Steinberg D., 1973; Rodger L., 1978]. В то же время некоторые авторы ставят под сомнение эффективность такого лечения [Ed-son J. R., 1974; Hardaway R. M., 1974; Al-Mondhiry H., 1975; Gurewich V., 1976].

Традиционным способом остановки процессов внутрисосудистого свертывания является гепаринизация больных. Обычно вводят от 20 000—30 000 ЕД с интервалами в 24 ч. При этом достигается частичная или полная коррекция лабораторных признаков острой формы ДВС в течение 2—3 ч, значительное или полное прекращение кровотечений.

Для борьбы с геморрагиями при ДВС у больных острыми формами лейкозов некоторые авторы рекомендуют введение низких доз гепарина, 50 ЕД/кг, каждые 4—6 ч или непрерывное внутривенное введение (100—200 ЕД/кг) в день от момента диагностирования заболевания до развития клинической ремиссии или снижения содержания бластных клеток в костном мозге до 20% от исходного уровня. Лечение гепарином рекомендуют сочетать с переливанием тромбоцитной массы так, чтобы уровень тромбоцитов был не ниже 50,0-109/л [Gralnick И., 1975]. V. Gurewich (1976) сообщил, что назначать гепарин целесообразно до развития необратимых изменений в органах или появления тяжелого геморрагического синдрома. Он отметил, что в литературе содержатся противоречивые данные об эффективности терапией гепарином при ДВС. Не существует также рекомендаций относительно лечебных доз препарата. Наиболее безопасными, по мнению V. Gurewich, являются средние дозы (5000—10 000 ЕД/кг в час)' при непрерывном введении препарата. По данным автора об эффективности терапии гепарином при ДВС можно судить по исчезновению из плазмы крови растворимого фибрин-мономера, снижению уровня ПДФ и повышению в плазме концентрации фибриногена и других прокоагулянтов, а также по увеличению числа тромбоцитов.

R. L. Bick (1978) показал, что начинать антикоагулянтную терапию острого ДВС надо с введения минигепарина в дозе 2500— 5000 ЕД подкожно каждые 8—12 ч в зависимости от состояния и степени кровотечения. При таком введении отмечались прекращение потребления антитромбина III, снижение уровня ПДФ, увеличение содержания фибриногена и коррекция других лабораторных признаков острого ДВС в течение 2—3 ч; при этом кровотечение уменьшалось или прекращалось. Такая минигепарино-вая терапия, по мнению авторов, более рациональна так как, (1) если отсутствует реакция больного на нее, то можно ввести более значительные дозы гепарина; (2) в отличие от средней дозы гепарина, минигепариновые дозы не вызывают увеличения геморрагии; (3) минидозы так же эффективны, как и большие дозы. Положительное действие гепарина в любой фазе ДВС может быть резко снижено из-за невысокого содержания антитромбина III в плазме крови, поэтому динамический контроль по гепарин-тром-биновому времени плазмы приобретает решающее значение для осуществления рациональной терапии больного.

Некоторые авторы [Mondhiry A., 1975] отмечают, что лечение

ДВС гепарином не всегда эффективно. Гепарин инактивируется

при ацидозе, что снижает его эффективность при различных фор

мах шока [Hardaway R., 1974 [. По мнению R. Hardaway (1974),

этот препарат следует назначать лишь в ранней фазе ДВС, до

развития шока. В последующие часы и особенно при наличии у

больного тенденции к кровоточивости гепарин может усугубить

коагуляционный дефект.

По данным J. Edson (1975), у больных острым лейкозом, получавших гепарин и находившихся в тяжелом состоянии, уровень фибриногена повышался, но на аутопсии были выражены паренхиматозные кровоизлияния в легкие, мышцу сердца, толщу тонкого и толстого кишечника. Н. Lash и D. Нееге (1974) приводят результаты ретроспективного анализа летального исхода у больных с заболеваниями, протекающими с синдромом острого и хронического ДВС. При хронической форме ДВС среди лиц, леченных гепарином, наблюдалось некоторое снижение летальности, по сравнению с больными, получавшими этот антикоагулянт. При остром ДВС такие различия не обнаружены. Отсутствие четкого статистически достоверного влияния терапии гепарином на течение ДВС авторы объясняют наличием при этом синдроме выраженного нарушения микроциркуляции вследствие внутрисосу-дистого отложения фибрина. Введение гепарина, препятствующее дальнейшему потреблению свертывающих факторов, в условиях уже развившегося ДВС, имеет лишь профилактическое значение и не воздействует на отложившийся в сосудах фибрин.

Внедрение в клиническую практику естественных активаторов фибринолиза стрептокиназы и урокиназы расширило возможности тромболитической терапии при ДВС. W. Greul и соавт. (1975) наблюдали положительный эффект от применения урокиназы при развившемся ДВС с выраженным геморрагическим синдромом у больного с острым промиелоцитарным лейкозом. Н. Wehinger и соавт. (1974) получили положительные результаты лечения стрептокиназой больных гемолитико-уремическим синдромом и ДВС.

Об использовании е-аминокапроновой кислоты (АКК), ингибитора фибринолитического компонента, при синдроме ДВС сущест-нует единое мнение. Большинство авторов применение ЕАКК при ДВС считают противопоказанным [Heene D. Е., 1977; Bowie E. J., Owen С, 1977]. Антифибринолитическая терапия никогда не используется при остром ДВС. Если же процессы ппутрисосудистого свертывания продолжаются, то применение антифибринолитической терапии может дать катастрофические результаты. Иногда такая терапия допустима [Скипетров В. П., 1977; Баркаган 3. С, 1980; R. Bick, 1978]. АКК вводят медленно )t дозе 5 г внутривенно, затем 2 г каждые 1—2 ч в течение 24 ч до прекращения кровотечения. Препарат надо вводить медленно, иначе могут развиться гшгакалиемия, гипотензия, вентрикулярная аритмия и диффузные внутрисосудистые тромбозы.

Наблюдения некоторых авторов свидетельствуют о том, что лучше использовать антипротеазы широкого спектра действия — трасидол или контрикал. Их назначают в больших дозах по 80 000—100 000 ЕД на одну внутривенную инъекцию. При тяжелом течении синдрома ДВС такие введения антипротеаз повторяют несколько раз в день [Баркаган 3. С. и др., 1976; Файн-иич-йн Ф. Э. и др., 1979; Sakuragawa N. et al., 1976, 1977]. Пре-имущоство данных препаратов состоит в том, что эти вещества иигибируют не только фибринолиз, но и свертывание крови.

Новым в лечении ДВС является применение концентрата антитромбина III. При лечении им больных была получена такая же эффективность, как и при использовании минигепарина или средней дозы гепарина [R. L. Bick, 1978 [. Часто отсутствие эффекта гепаринотерапии обусловлено истощением в системе PACK .ггитромбина III. В этих случаях отсутствует механизм, через который гепарин может вмешиваться в свертывающие процессы. Наиболее высоко содержание антитромбина III в замороженной плазме (200—250% от среднего количества) и свежей нативной пдпимо, выдержанной в течение нескольких часов при комнатной температуре (180—230%).

IIJin рапкитии значительного дефицита свертывающих факторов и 'фомбоцитопении рекомендуют проводить заместительную терапию—переливания криопреципитата и тромбоцитной массы на фоне гепаринотерапии [Bowie E. J. et al., 1977]. При продолжающемся внутрисосудистом свертывании проведение заместительной терапии бесполезно. В этой ситуации следует попытаться остановить процесс путем введения гепарина, который, однако, не следует применять длительно при глубокой тромбоцитопении.

Таким образом, лечение ДВС зависит от фазности течения этого процесса. В фазу гиперкоагуляции, до появления геморрагического синдрома необходимо проводить гепаринотерапию, учитывая уровень антитромбина III. Показаны также реополиглюкин и низкомолекулярные, декстраны. Эти препараты дезагрегируют клетки крови, улучшают микроциркуляцию, оказывают умеренное антикоагулянтное действие. В фазу нарастания коагулопатии потребления и вторичного фибринолиза надо использовать концентрат антитромбина III или свежезамороженную плазму, ингибиторы протеолиза (трасилол или контрикал) на фоне минидоз гепарина. В период выраженного геморрагического синдрома со значительным дефицитом свертывающих факторов и глубокой тромбоцитопенией из гемостатических средств с целью заместительной терапии показаны трансфузии тромбоцитной массы в сочетании с применением гепарина.