Повреждения ДНК в результате теплового воздействия. Температура мошонки. Репарирующие системы яйцеклетки и сохранение генетической информации

А теперь пример, поясняющий, какое конкретное практическое значение имеет понимание закономерностей спонтанного (только теплового) повреждения ДНК. Но, чтобы он был до конца ясен, придется сделать снова краткий экскурс в теорию.

Надеюсь, приведенное чуть раньше сравнение частот спонтанных повреждений ДНК с частотами спонтанных мутаций или с частотами повреждений ДНК, индуцируемых фоновым ионизирующим излучением, убедило читателя: все существующие фундаментальные концепции эволюции нуждаются в учете спонтанной нестабильности ДНК. Ведь спонтанные мутации или мутации, индуцируемые фоновым излучением, рассматривают как основные причины генетической изменчивости и, следовательно, как основу эволюции.

Сегодня мы понимаем, что частота спонтанных повреждений ДНК в тысячи и даже миллионы раз больше интенсивности этих "классических" факторов изменчивости.

Как гены примитивных клеток, не имевших мощных систем репарации (обнаруживаемых теперь у всех клеток), могли выполнять свои функции и достаточно точно редуплицироваться? Какими способами еще, кроме систем репарации ДНК, природа сумела сохранять генетическую информацию, несмотря на интенсивное спонтанное повреждение ее хранительницы – ДНК?

Казалось бы, самый простой способ – понижение температуры существования животной клетки. Но ведь для нормального функционирования многих ферментов, в том числе, вероятно, и ферментов, участвующих в репарации ДНК, нужна физиологическая температура. У млекопитающих это, как правило, примерно 37 °C. Однако при такой температуре мужские половые клетки (гаметы) на последних стадиях развития (дифференцировки) начинают терять способность к репарации ДНК, а на конечной стадии дифференцировки мужская гамета (сперматозоид) лишается большинства ферментов, кроме тех, которые ей нужны для движения – поиска яйцеклетки, проникновения в нее и передачи ей своего генома.

Но мы теперь знаем: если способность к репарации ДНК резко снизить, то спонтанные повреждения ДНК будут накапливаться со скоростью, довольно сильно (см. рис. 5) зависящей от температуры. Даже небольшое (хотя бы на несколько градусов) понижение или повышение температуры должно привести к существенному (на 10 % или на несколько десятков процентов) снижению или повышению частоты возникновения спонтанных повреждений ДНК.

Эти количественные оценки позволяют понять, почему орган (мошонка), где образуются и хранятся мужские гаметы, в процессе эволюции человека оказался выведенным из брюшной полости – в связи с этим температура в тканях мошонки на два‑три градуса меньше температуры внутренних органов.

Рассмотренная проблема, конечно, теоретическая, но из нее вытекает вполне практический (по крайней мере для будущих отцов) вопрос: стоит ли злоупотреблять перегревом в парильной или в финской бане, когда температура окружающей среды значительно больше 35 °C, если это может привести к возрастанию скорости спонтанных повреждений ДНК в половых клетках? И простая рекомендация, позволяющая снизить генетические риски у будущих поколений людей, состоит в том, чтобы в течение определенного срока до зачатия будущий отец избегал воздействия на мошонку температуры, значительно превышающей 35 °C. Точно определить этот срок, конечно, нельзя; но он должен превышать тот промежуток времени, в течение которого происходит физиологическое обновление мужских гамет в мошонке мужчин.

Может возникнуть вопрос: если сперматозоиды не обладают способностью к репарации ДНК, а в геноме клетки человека в течение часа индуцируется порядка 5 тыс. повреждений, то как вообще может поддерживаться род человеческий? Правда, как отмечалось, температура мошонки не 37 °C, а 35 °C, а содержание ДНК в гаплоидных сперматозоидах в 2 раза меньше, чем в соматических – диплоидных клетках, для которых сделаны вышеприведенные расчеты. Но это уменьшает частоту спонтанных повреждений примерно лишь до 2·103 в час, т. е. она остается исключительно высокой по сравнению с частотой спонтанных мутаций, которую большинство генетиков принимают равной порядка 1‑10 в расчете на зиготу (т. е. клетку, образуемую при слиянии гаплоидной мужской половой клетки с яйцеклеткой, геном которой также является гаплоидным).

Ответ на поставленный вопрос можно дать, если обратиться к экспериментам на лабораторных животных – самцах, половые клетки которых подвергали облучению или действию химических повреждающих ДНК (генотоксических) или мутагенных агентов. Результаты этих исследований показывают: ДНК сперматозоида, поврежденная в результате таких воздействий, действительно репарируется, но после того как сперматозоид проникает в яйцеклетку. Если эта закономерность справедлива и в отношении тепловых повреждений ДНК, то можно сказать, что сохранению генетической информации в ряду человеческих поколений мы обязаны репарирующим системам яйцеклетки. Эта клетка поддерживает целостность не только своего генома, но и в прямом смысле спасает геном мужских половых клеток.

И все же если говорить об общих проблемах эволюции, вопрос остается; но теперь он, скорее, касается яйцеклеток, чем мужских гамет. Из термодинамического анализа и известных данных о механизмах репарации ДНК следует: репарация по крайней мере не всегда протекает со 100 %‑ной точностью и полнотой. Исходя из имеющихся данных, предположим, что степень точности репарации ДНК составляет менее 99,99 %; полнота же репарации также хотя и очень высока, меньшей точности – она составляет не более 99,9 %. Однако и в этом случае числа нерепарированных повреждений ДНК и ошибок в процессе репарации будут очень большими в расчете на геном зиготы.

Например, если исходить из рассчитанной выше скорости образования спонтанных повреждений ДНК при 37 °C, то нужно предположить, что в ДНК яйцеклетки 20‑летней женщины за 20 лет (известно: яйцеклетка остается в неделящемся состоянии до овуляции) только за счет тепловой нестабильности ДНК возникает примерно 4·108 повреждений. Из них при 99,9 %‑ной полноте репарации остаются не репарированными 4·105. повреждений.

Это число примерно равно числу повреждений, которое будет содержаться в сперматозоиде, просуществовавшем в мошонке около суток. Следовательно, всего в зиготе сразу после ее образования будет 8·105 повреждений. Даже если только 10‑3 часть этих повреждений будет реализована в мутации, это приведет к возникновению примерно 1000 мутаций. Кроме того, за 20 лет существования яйцеклетки в процессе репарации 4·108 повреждений в ее ДНК при 99,99 %‑ной точности этой репарации может возникнуть и произойти 4·104 «ошибок». А по крайней мере часть из них также может приводить к мутациям в зиготе.

При всем этом нужно учесть, что современными генетическими методами выявляется, очевидно, лишь небольшая часть мутаций. Во всяком случае, исследование темпа спонтанных мутаций и разработку способов его снижения целесообразно проводить с учетом спонтанной нестабильности ДНК.

Предупреждение усиления процесса спонтанного повреждения ДНК в результате теплового воздействия необходимо учитывать не только в плане снижения частоты генетических болезней, т. е. в конечном счете как один из способов укрепления здоровья и долголетия будущих поколений. Клетки кожи, а в случае воздействия на людей "щедрого жара" и клетки эпителия верхних дыхательных путей также нередко подвергаются тепловому воздействию. Причем если температура прогревания клеток превысит 41 °C, то наряду с усилением процесса спонтанного повреждения ДНК может происходить нарушение процесса репарации этих повреждений. Таким образом, накопление генетических повреждений в результате такой гипертермии происходит сразу по двум различным механизмам, один из которых усиливает эффект другого.

Этот вопрос стоит обсудить в связи с широко распространившимся в последнее время движением "за щедрый жар". Сказанное только что не нужно рассматривать как призыв прекратить такое движение. Возможно, после принятия процедур, связанных с воздействием на организм человека горячей воды и пара, происходят и благоприятные изменения. Но наряду с этим удовольствием, которое человек получает от "щедрого жара", необходимо видеть и его оборотную сторону, коротко о которой сейчас было упомянуто. Кроме будущих отцов, стоит, очевидно, призвать к осторожности людей, страдающих некоторыми болезнями, при которых можно ожидать увеличенную уязвимость ДНК к повреждению (об этих болезнях мы поговорим позже). Забегая вперед, скажем также, что повреждение ДНК клеток кожи может быть одним из механизмов ее старения. Поэтому, чтобы кожа как можно дольше оставалась эластичной и без морщин, также можно порекомендовать не увлекаться тепловыми процедурами.

Все сказанное касалось местного действия тепла на ткани. Как известно, температура внутренних органов человека и других животных, называемых гомотермными, остается постоянной при изменении внешней температуры (конечно, если это изменение не выходит из определенных границ). Однако при некоторых заболеваниях терморегуляция организма нарушается, и его температура может повышаться. При выработке тактики лечения такого больного нужно, кроме всего, помнить и о разъясненном здесь равновесии между процессами спонтанного повреждения ДНК и репарации повреждений, равно как и о том, что гипертермия сдвигает это равновесие в сторону первого процесса. При температуре свыше 41–42 °C второй процесс может ингибироваться, поэтому спонтанные повреждения будут накапливаться, а это нарушит функции генетического аппарата клетки. Кстати, может быть, поэтому температура 42 °C‑42,5 °C является критической для человека.

Однако при выработке отношения к общей гипертермии нужно учитывать также и другое явление. Ведь тепло действует на ДНК не только клеток человека, но и на генетический аппарат вирусов и патогенных бактерий, которые, как правило, и ответственны за развитие лихорадящих заболеваний. Особенно чувствительны к теплу вирусы, и больше других РНК‑содержащие, к классу которых принадлежат и вирусы гриппа. Это связано с тем, что вирусные частицы не содержат репарирующих ферментов, а РНК‑содержащие вирусы, вероятно, не могут быть репарированы и внутриклеточными репарирующими ферментами. Таким образом, повышение температуры тела может оказывать повреждающее действие на вирусные геномы в гораздо большей степени, чем на геном клеток тела. Очевидно, в будущем врач в каждом конкретном случае, учитывая различные свойства клеток организма и характер инфекции, вызывающей лихорадочное состояние, сумеет с помощью ЭВМ рассчитать оптимальную для больного температуру.

Не исключено также, что уже в ближайшем будущем биологи и медики найдут средства, снижающие скорость спонтанного повреждения клеток или увеличивающие их способность залечивать такие повреждения. Такие средства можно считать факторами, способными увеличивать долголетие человека.

К содержанию книги: Биология человека. Причины старения организма и долголетие