Нестабильность ДНК. Роль изменений ДНК в старении клеток и целостного организма

БИОГЕРОНТОЛОГИЯ. СТАРЕНИЕ ЧЕЛОВЕКА

 

Нестабильность ДНК. Роль изменений ДНК в старении клеток и целостного организма

 

 

Мы уделили большое внимание механизмам репарации спонтанных повреждений ДНК, поскольку, только имея представление об этих механизмах, можно понять кардинальное положение, вытекающее из всего вышеизложенного по проблеме нестабильности ДНК. Вместо классического представления (или догмы классической генетики и молекулярной биологии), что гены и составляющие их молекулы ДНК являются физически стабильными структурами, в которых лишь с очень редкой частотой происходят изменения – мутации (и то в основном лишь в процессе их редупликации), теперь приходится признать иное: ДНК и гены лишь динамически или биологически постоянны. Это означает, что в них с относительно большой частотой возникают повреждения ДНК и примерно с такой же (но, очевидно, не точно такой же!) частотой они залечиваются.

 

Уже то, что скорости этих противоположных процессов хотя и близки, но, судя по всему, не равны, подчеркивает фундаментальное значение пересмотра представлений о стабильности ДНК для понимания механизмов старения и долголетия.

 

Однако важно еще вот что. Большая роль изменений ДНК в старении клеток и целостного организма признается теперь большинством биогеронтологов и наиболее выдающимися клиницистами‑геронтологами. Но как до сих пор представляют эту роль многие биогеронтологи, судя по их обзорно‑теоретическим статьям? Исходя из, так сказать, классических представлений о роли мутаций в старении.

 

Чтобы убедиться в том, что такие представления нужно изменить, сравним частоту спонтанных мутаций с частотой повреждений генов, возникающих лишь вследствие тепловой нестабильности ДНК. Эта последняя согласно приведенной выше оценке равна около 3·103 в час, или почти 105 в сутки, или около 5·108 за 20 лет. Частота же спонтанных мутаций составляет, как правило, порядка 10‑5 в расчете на одно клеточное деление для соматической клетки и в расчете на одно поколение для мутаций в половых клетках. Число генов в клетках человека и других млекопитающих считается равным порядка 105 (обычно генетики называют цифру 5·104). Следовательно, в процессе деления соматической клетки или в процессе репродукции организмов, возникает в среднем одна или, быть может, несколько мутаций.

 

Примем теперь во внимание, что между клеточными делениями соматической клетки человека проходит как минимум сутки, а период репродукции человека составляет 20 лет или даже больше. Сравним эти величины с приведенными значениями частот спонтанных повреждений ДНК, обусловленных физической нестабильностью, за сутки и за 20 лет. Получается, что частоты возникновения спонтанных повреждений ДНК превышают частоты спонтанных мутаций в соматических и половых клетках человека соответственно в 105 и 108 раз.

 

Эту оценку нужно считать приблизительной, так как при подсчете не учитывалось ни то, что гены, мутации которых до сих пор определяли, составляют небольшой процент от всей ДНК клетки, ни то, что повреждения генов возникают не только вследствие их тепловой нестабильности, но и действия на них химических мутагенов (образуемых даже в процессе нормального метаболизма), ферментов, разрушающих ДНК (ДНКаз), а также физических и химических факторов окружающей среды.

 

Таким образом, различие между рассчитанными скоростями мутаций и спонтанных повреждений столь велико, что если при расчетах и допущена ошибка в 10 или даже в 100 раз, это не меняет основного, можно сказать, методологического вывода: теперь при рассмотрении биологических основ старения и долголетия необходимо учитывать постоянно протекающие даже в нормально функционирующих клетках процессы повреждения и репарации ДНК.

 

Подчеркнем, что пионерами в исследовании важных вопросов проблемы биологической роли репарации ДНК были многие отечественные радиобиологи. Здесь я акцентировал внимание на результатах собственных исследований, т. к. они имеют прямое отношение к основам старения и долголетия; кроме того, излагая их, я стремился показать логику развития и частично "кухню" исследований.

 

Что же касается идеи нестабильности ДНК, природы и количественной оценки этой нестабильности, то наряду с нашими трудами пионерскими нужно признать работы шведов Т. Линдаля и Б. Найберга. Не придавая существенного значения собственному приоритету, все же отмечу, что и первые количественные оценки спонтанной нестабильности ДНК были сделаны нами на несколько месяцев раньше (на IX Международном конгрессе геронтологов, состоявшемся в начале июня 1972 года), чем вышла первая работа шведских ученых (в конце сентября 1972 года). Столь близкие сроки независимого рождения сходных концепций заставляют вспомнить давнишнюю поговорку о том, что идеи, когда приходит их срок, "носятся в воздухе".

 

 



 

К содержанию книги: Биология человека. Причины старения организма и долголетие

 

 

Последние добавления:

 

ПАЛЕОПАТОЛОГИЯ. БОЛЕЗНИ ДРЕВНИХ ЛЮДЕЙ

 

 ГЕОЛОГИЯ БЕЛАРУСИ

 

ВАСИЛИЙ ДОКУЧАЕВ

 

ЗЕМЛЕДЕЛИЕ. ПОЧВОВЕДЕНИЕ. АГРОХИМИЯ