Синдром резистентных яичников (СРЯ) —комплекс патологических симптомов, возникающих у женщин моложе 35 лет и характеризующихся аменореей (первичной или вторичной), бесплодием, нормальным развитием вторичных половых признаков, макро- и микроскопически не измененными яичниками и высоким уровнем гонадотропинов. Это так называемый фолликулярный тип недостаточности яичников, или «немые», нечувствительные (рефрактерные) яичники.

Частота синдрома резистентных яичников составляет от 1,9— 3,4 до 10% среди всех форм аменореи [Van der Merxe L., 1981].

Этиология. Причины развития СРЯ не установлены. Имеются данные о роли ятрогенных факторов — радиорентгенотерапии, цитотоксических препаратов, иммунодепрессантов, а также оперативных вмешательств на яичниках. Поражение ткани яичника при туберкулезе, паротите, саркоидозе, актиномикозе и пр. может способствовать развитию резистентных яичников.

Много сторонников имеет аутоиммунная теория развития Синдрома резистентных яичников. Гипергонадотропная аменорея может наблюдаться в сочетании со многими аутоиммунными заболеваниями: болезнью Ха- шимото, миастенией, гипопаратиреоидизмом, злокачественной анемией, алопецией, аутоиммунной гемолитической анемией, тромбоцитарной пурпурой. Однако W. W. Fang и соавт. (1982) не обнаружили различий в уровнях IgG, IgA, IgM в сыворотке крови больных с СРЯ в сочетании с аутоиммунными заболеваниями и без них. В то же время сыворотка крови больных с аутоиммунными заболеваниями оказывала выраженное блокирующее влияние на связывание ФСГ с рецепторами. Это указывает на возможное присутствие антител, блокирующих гонадо- тропные рецепторы яичников. При гистологическом исследовании яичниковой ткани больных с аутоиммунными заболеваниями обнаруживают лимфоцитарную инфильтрацию в развивающихся фолликулах. Полагают, что развитие СРЯ может быть связано и с дефектом ФСГ-рецепторного аппарата.

Существование резистентности яичников к большим концентрациям эндогенных гонадотропинов позволяет предполагать аномальность молекул ФСГ или отсутствие его биологической активности. Установлено, что существуют иммунологически (определяемые радиоиммунологическим методом) и биологически активные гонадотропины [Chanzzi L., 1982]. Вполне возможно, что определяемые в сыворотке крови гонадотропины лишь иммунологически активны. В связи с этим необходимо определение биологической активности гонадотропинов у женщин с Синдромом резистентных яичников.

Имеется также предположение, что гипоталамо-гипофизарная дисфункция также может способствовать развитию резистентных яичников.

Установлено, что взаимодействие гонадотропных гормонов с рецепторами яичниковой ткани также находится под влиянием локальных «регуляторов», вырабатываемых в яичнике. Из фолликулярной жидкости яичников человека выделен фактор, тормозящий связывание ФСГ с рецепторами в клетках гранулезы,— ингибитор связывания ФСГ. Этот фактор является полипептидом и содержится не только в фолликулярной жидкости, но и в крови [Chasi S. et al., 1980].

В яичнике обнаружены также РГЛГ-подобные овариальные гонадокринины-ингибиторы лютеинизации гранулезы и созревания гамет [Ying S. Y., 1981]. Полагают, что гонадокринины яичника могут регулировать процесс атрезии фолликулов в функционирующем яичнике. Диффузия гонадокринина из развивающегося фолликула может быть фактором, тормозящим развитие окружающих фолликулов.

По-видимому, изучение природы собственно яичниковых факторов, принимающих участие в регуляции функции яичников, поможет в определенной степени познать сущность процессов, лежащих в основе развития резистентности яичников.

Клиническая картина, диагностика. Анализ генеалогических данных показал, что в родословных больных с СРЯ отмечалась гипергонадотропная первичная аменорея (у 25%), зоб Хашимото (у 3,8%), вторичная аменорея (у 11,1 %), олигоменорея (у 11,1%). При цитогенетическом исследовании патологии не выявлено: половой хроматин составлял 17—19%, ка- риотип у всех обследованных — 46,XX [Кириллова Е. А., Смет- ник В. П., 1988].

У 85 % больных с резистентными яичниками при рождении отмечалась низкая масса тела, а также большое число перенесенных заболеваний в детстве (сочетание 3—6 инфекционных заболеваний в течение короткого периода времени).

Начало заболевания большинство больных связывают со стрессовыми ситуациями, тяжелыми вирусными инфекциями, приемом больших доз сульфаниламидных препаратов и пр.

Первая менструация у этих больных, как правило, наступила своевременно. Аменорея появлялась через 5—10 лет после менархе, однако у 84 % больных в дальнейшем отмечались эпизодические менструации. Беременности и роды были лишь у 5% больных [Хдайб Ф., 1988].

Эти больные, как правило, правильного телосложения, удовлетворительного питания, с хорошо развитыми вторичными половыми признаками. Периодически у них отмечаются редкие «приливы» жара к голове. Молочные железы хорошо развиты, довольно часто наблюдается железисто-кистозная мастопатия.

При обследовании с применением тестов функциональной диагностики отмечается гипофункция яичников: феномен зрачка гЬ, но может быть и +, + + ; КПИ колеблется от 0 до 25%.

При гинекологическом исследовании, а также по данным пневмогинекографии, ультразвукового сканирования или лапароскопии матка уменьшена, яичники средней величины или несколько уменьшены.

Уровень Е2 в плазме крови снижен и соответствует таковому стадии ранней пролиферации. Сопоставление уровней некоторых гормонов в периферической крови и в крови, оттекающей из яичниковой вены, показало повышение уровней Е2 (вЗ — 4 раза), тестостерона (в 3—10 раз) и кортизола (в 1,5—2 раза) в яичниковой вене [Хдайб Ф., 1988]. Эти данные свидетельствуют об активности стероидогенеза в яичниках. Создается впечатление, что яичники функционируют в своем собственном ритме и стерои- догенез не подчиняется воздействию гонадотропинов.

Содержание гонадотропинов всегда повышено: уровень ФСГ достигает 37—96 МЕ/л, Л Г — 32—136 МЕ/л. Уровень пролактина, как правило, соответствует норме.

Большую диагностическую ценность имеют гормональные функциональные пробы. Проба с прогестероном может быть сначала положительной (у 84% больных), а в последующем — отрицательной [Сметник В. П., 1988; Fauser J. et al., 1986]. Проба с кломифеном чаще отрицательная, но бывает и положительная. Проба с эстрогенами и гестагенами всегда положительная, с микродозами эстроген-гестагенных препаратов (1Д таблетки бисекурина или нон-овлона в день в течение 21 дня) — всегда положительная. Менструально-подобная реакция может возникнуть даже через 10—15 дней после начала приема микродоз препарата.

Реакция гонадотропной функции гипофиза на введение люли- берина и эстрогенов имеет адекватный характер: снижение уровня ФСГ при введении эстрогенов и повышение уровней ФСГ и ЛГ в ответ на введение люлиберина. Эта проба указывает на сохранность механизмов обратной связи между гипоталамо- гипофизарной системой и половыми стероидами [Хдайб Ф., Сметник В. П., 1988].

Большинство авторов считают, что диагноз СРЯ может быть поставлен только при гистологическом исследовании яичников. С этой целью производится лапароскопия яичников с их биопсией и последующим гистологическим исследованием биоптата.

Как правило, у больных СРЯ при осмотре в яичниках обнаруживаются просвечивающие фолликулы, что подтверждается гистологическим исследованием биоптатов.

Основные критерии диагностики синдрома резистентных яичников:

—        аменорея первичная или вторичная;

—        эпизодические приливы и менструально-подобные выделения;

—        высокие уровни ФСГ и ЛГ плазмы крови;

—        низкие уровни эстрогенов плазмы крови;

—        первая проба с прогестероном чаще положительная, но в последующем — отрицательная;

—        положительная проба с эстрогенами-гестагенами в циклическом режиме или с микродозами (7* таблетки) комбинированных эстроген-гестагенных препаратов (например, бисекурин, нон-овлон);

—        при пневмогинекографии, УЗ-исследовании, лапароскопии яичники и матка средних размеров или несколько уменьшена.

—        в биоптатах яичников обнаруживаются примордиальные и преантральные фолликулы.

Дифференциальный диагноз следует проводить с гипогонадотропным гипогонадизмом, синдромом истощения яичников, «чистой» формой дисгенезии гонад и с аденомой гипофиза, особенно гонадотропин-секретирующий ( 5.8).

Лечение больных СРЯ представляет большие трудности, так как этиология и патогенез точно не установлены. Этим, видимо, объясняется множество применяемых методов лечения. Имеются единичные сообщения о беременности, возникшей при лечении эстрогенами и завершившейся родами. Полагают, что блокада эндогенных гонадотропинов эстрогенами способствует реба- унд-эффекту после отмены их. Эстрогены также увеличивают количество гонадотропных рецепторов в яичниках и таким образом, возможно, усиливают реакцию фолликулов на эндогенные гонадотропины.

Имеются единичные сообщения о положительном эффекте циклической гормонотерапии, кломифена.

V. W. Carol (1982) предложил лечить этих больных следующим образом. Первый этап: при положительной гестаген-кло- мифеновой пробе продолжать лечение кломифеном; второй этап: при положительной пробе с гестагенами и отрицательной — с кломифеном следует пытаться проводить стимуляцию функции яичников кломифеном в сочетании с хориальным гонадотропи- ном. Имеются сообщения об использовании аналогов люлиберина [Fleming A. et al., 1982]

Данные об эффективности лечения больных СРЯ гонадотропинами противоречивы. Одни авторы отмечали увеличение фолликулов на фоне введения ФСГ и ЛГ и даже наступление мен- струально-подобных выделений, но беременности не наблюдали. Вместе с тем, как сообщают Ф. Хдайб и В. П. Сметник (1988), на фоне терапии гонадотропинами отмечается лишь рост фолликулов без увеличения уровня эстрогенов крови. Этот факт требует дальнейшего изучения; возможно, это так называемые пустые фолликулы.

Появились сообщения о попытке проводить экстракорпоральное оплодотворение яйцеклетки донора и переносе ее в полость матки женщин с яичниковой недостаточностью; одновременно рекомендуется вводить во влагалище свечи с прогестероном.

В заключение следует отметить, что разные подходы к терапии больных СРЯ объясняются отсутствием ясности в патогенезе данного синдрома. Поэтому довольно часто лечение таких больных проводится эмпирически.