5.3.2. Синдром гиперстимуляции яичников

Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ)—это комплекс патологических симптомов, возникающих на фоне лечения стимуляторами овуляции, характеризующийся значительным увеличением яичников, иногда разрывом их и кровотечением; наличием выпота в брюшной и плевральной полостях, возникновением тромбоэмболий магистральных сосудов, многоплодной беременностью и пр.

Впервые J. Ridberg (1942) сообщил о возможности резкого увеличения яичников на фоне лечения гонадотропинами. До 1961 г. в научной литературе было известно о 60 случаях возникновения СГЯ при лечении гонадотропинами, в том числе 3 наблюдения со смертельным исходом (в 2 случаях смерть наступила от внутреннего кровотечения, возникшего в результате разрыва яичников, в одном — от анурии). Кроме того, М. Moses (1965) сообщил о смерти больной с СГЯ от тромбоэмболии. В 1962 г. A. Southan, N. Ianovsky впервые описали тяжелую форму СГЯ на фоне лечения кломифеном. М. Roland (1970) сообщил о возникновении данного синдрома при комбинированном лечении кломифеном и гонадотропинами.

Частота возникновения СГЯ при лечении гонадотропинами колеблется от 3,2 до 21 % [Weise W., Lindner В., 1982; Арго G., 1983]. Частота многоплодной беременности после стимуляции овуляции гонадотропинами составляет от 9,4 до 39,7 % [Ben R. Z. et al., 1983; Garcea N. et al., 1986]. На фоне терапии кломифе- ном СГЯ возникает в 4—4,5 раза реже, чем при лечении гонадотропинами. Установлена прямая корреляция между дозой, длительностью применения гонадотропинов и кломифеном, уровнем эстрогенов в крови и моче и частотой возникновения СГЯ.

Патогенез. До настоящего времени патогенез СГЯ точно не установлен. Основным клиническим проявлением данного синдрома служит увеличение яичников до 10 см в диаметре и более с образованием множественных кист, отеком стромы. Наряду с увеличением яичников наблюдается асцит, гидроторакс и иногда анасарка. Предполагается, что быстрое перемещение тканевой жидкости возникает в результате повышения проницаемости капилляров, которое особенно выражено в яичниках. Это предположение подтверждено экспериментальными исследованиями на кроликах. При введении им гонадотропинов с различным соотношением ФСГ и Л Г (2:1, 4>1) также наблюдалось значительное увеличение яичников с образованием множественных кист, асцита, гидроторакса. При этом при соотношении ФСГ и Л Г 4:1 СГЯ развивался чаще и протекал тяжелее. В опытах на обезьянах установлено, что соотношение ФСГ и Л Г 1:1 является наиболее физиологичным для успешной стимуляции овуляции; при таком соотношении гонадотропинов СГЯ не наблюдается [Плодовская Л. А., 1970].

Ведущая роль повышенной проницаемости капилляров в патогенезе синдрома гиперстимуляции подтверждена Т. Engel (1972) при исследовании электролитов и белковых фракций крови, а также асцитической жидкости. Этот же автор предложил рабочую схему патогенеза СГЯ: быстрая фильтрация жидкой части крови приводит к гиповолемии и гемоконцентрации. Гипо- волемия в свою очередь вызывает снижение почечной перфузии, что способствует вторичному возникновению олигурии, нарушению электролитного баланса, гиперкалиемии и азотемии. Повышенная. проницаемость и склонность тканей к отеку ведет к увеличению яичников с последующим образованием асцита, гидроторакса и др. Гиповолемия клинически проявляется гипотен- зией, тахикардией, увеличением гематокрита, гиперкоагуляцией; олигурия и азотемия в тяжелых случаях могут проявляться симптомами уремии.

Причина изменения проницаемости сосудистой стенки при СГЯ неизвестна. Существуют различные точки зрения о механизме ее возникновения. Моделирование СГЯ с введением гонадотропинов крольчихам и отсутствие его у самцов позволило высказать предположение о роли ряда промежуточных метаболитов, секретируемых яичниками в условиях их стимуляции. Многие авторы указывают на роль повышенной секреции эстрогенов в изменении капиллярной проницаемости. Установлено, что экскреция эстрогенов с мочой при СГЯ в 20—25 раз превышает содержание эстрогенов в момент овуляторного пика при нормальном менструальном цикле. Об особой роли эстрогенов в патогенезе СГЯ свидетельствуют клинические наблюдения, указывающие на прямую зависимость частоты его возникновения от уровня эстрогенов в крови. Полагают, что уровень эстрогенов при СГЯ может повышаться в результате нарушения метаболизма их при заболеваниях печени. В то же время известно, что при введении высоких доз экзогенных эстрогенов СГЯ не воспроизводится. Имеются также данные о том, что этот синдром не всегда развивается даже при высоком уровне эндогенных эстрогенов. Следовательно, можно думать, что в патогенезе СГЯ важна роль и других, еще не известных факторов. Как показано в экспериментах, в патогенезе СГЯ определенную роль играют гистаминоподобные вещества. Поэтому при комбинированном применении гонадотропинов и антигистаминных препаратов удается предотвратить возникновение этого синдрома.

R. V. Haning и соавт. (1985) выявили при СГЯ значительное увеличение активности ренина в плазме, уровней альдостерона и антидиуретического гормона. Это позволило авторам заключить, что при данном синдроме имеется чрезмерная секреция неизвестного гормона, который регулирует количество перито- неальной жидкости; увеличение содержания перечисленных гормонов возникает вторично.

На основании опубликованных данных можно заключить, что в условиях гиперстимуляции гонадотропинами и кломифеном яичники интенсивно продуцируют в повышенных количествах гормоны, гистаминоподобные вещества и различные промежуточные метаболиты. Последние способствуют изменению сосудистой проницаемости. Согласно современным представлениям о механизме возникновения СГЯ повышенная проницаемость сосудов является ведущим звеном в патогенезе данного патологического синдрома.

В литературе накопилось много фактов, свидетельствующих о том, что гонадотропины, подобно другим белковым гормонам, осуществляют свое первоначальное воздействие в органах-мише- нях (яичниках) путем связывания гормона со специфическим рецептором на клеточной мембране органа-мишени. Количественные показатели этого связывания и, следовательно,4 выраженность последующего биологического эффекта зависят от стадии развития фолликула и, в частности, от состояния theca granu- losae к моменту воздействия гонадотропинами. Только достаточно зрелые фолликулы обладают высокой способностью связывать гонадотропины, в частности ЛГ. Поэтому, на наш взгляд, можно предположить, что возникновение СГЯ можно ожидать в том случае, если экзогенные гонадотропины применяются у женщин, в яичниках которых уже имеются фолликулы, достигшие определенной стадии зрелости (что оценивается по уровню содержания Е2 в крови или моче), или гонадотропины применялись длительно и в неоправданно высоких дозах.

Применение пульсирующего введения РГЛГ для стимуляции овуляции имеет преимущества по сравнению с другими стимуляторами. Частота наступления многоплодной беременности при лечении РГЛГ составляет менее 1 %, и значительно реже наблюдается СГЯ. Это объясняется тем, что растущие уровни Ег при лечении РГЛГ подавляют по механизму обратной связи секрецию ЛГ и ФСГ на уровне гипофиза. В результате этого происходит избыточной стимуляции, способствующей развитию фолликулов в яичнике.

Патологоанатомические изменения при СГЯ характеризуются значительным увеличением яичников, множеством фолликулярных и текалютеиновых кист, отеком стромы. Кисты заполнены прозрачным или геморрагическим содержимым. На поверхности яичников нередко обнаруживаются следы разрывов кист и участки некроза. Матка и маточные трубы, как правило, не изменены.

При макроскопическом исследовании ткани яичников находят множественные лютеиновые кисты с геморрагической инфильтрацией, лютеинизацию фолликулярных кист, некроз коркового вещества, отек стромы с множественными кровоизлияниями.

В тяжелых случаях СГЯ отмечается асцит (до 3 л), экссуда- тивный плеврит, перикардит. В случаях разрыва кисты в брюшной полости обнаруживают около 1—2,5 л крови.

Клиническая картина СГЯ чаще возникает в течение первой недели после отмены гонадотропинов или кломифена. Основные клинические признаки в начале его развития — боль в животе, тошнота, рвота, общая слабость, недомогание, одышка, иногда потеря сознания. При объективном общем и гинекологическом исследовании ведущими симптомами являются напряжение мышц передней брюшной стенки и различная степень увеличения яичников, болезненность их при пальпации. Кроме того, отмечается снижение артериального давления (100/60—90/60 мм рт. ст.), тахикардия (частота пульса до 120 в 1 мин).

Клиническая картина развивается в течение 1—2 сут — от появления симптомов дискомфорта в брюшной полости до быстрого возникновения симптомов острого живота с внутренним кровотечением или асцитом, плевритом, перикардитом и симптомами почечной недостаточности. У части больных иногда наблюдается картина тромбоэмболии магистральных артерий и флебо- тромбоза.

В зависимости от степени выраженности клинических симптомов различают две основные формы СГЯ. Клиническая картина СГЯ средней тяжести характеризуется увеличением диаметра яичников до 10 см, болью в животе. Может наблюдаться картина разрыва или перекрута яичника, незначительный асцит и увеличение массы тела на 4—5 кг. Тяжелая форма СГЯ характеризуется более значительным увеличением яичников, которые можно пальпировать через переднюю брюшную стенку; масса тела увеличивается более чем на 5 кг. Кроме того, могут наблюдаться асцит, экссудативный плеврит, перикардит, шок, явления тромбоэмболии, картина внутреннего кровотечения и почечной недостаточности.

Лечение. В настоящее время существуют два основных метода лечения СГЯ — консервативный и оперативный. Лечение следует проводить только в условиях стационара при соблюдении строгого постельного режима.

В связи с тем что в основе патогенеза СГЯ лежит острый переход жидкой части крови в брюшную, плевральную полости и перикард, тактика ведения больных должна быть направлена на восстановление и поддержание объема циркулирующей крови. Показано внутривенное капельное введение растворов, способствующих удержанию жидкости в кровяном русле (плазма, протеин, альбумин). Одновременно для стимуляции диуреза в случаях олиго- или анурии показано использование низкомолекулярных декстранов, способствующих изменению реологических свойств крови. Среди них наиболее показаны реополиглюкин и поливинилпирролидон. В качестве трансфузионных сред, способствующих восстановлению водно-электролитного баланса, целесообразно применение гемодеза, неокомпенсана и других растворов. Для снижения проницаемости капилляров показано применение кортикостероидных и антигистаминных препаратов. В случае тромбоэмболии или резкого повышения гемокоагуляции целесообразна терапия антикоагулянтами.

Консервативную терапию следует проводить под контролем определения электролитов, белка, остаточного азота и мочевины, альдостерона, гематокрита и коагулограммы крови; учета гемо- динамических показателей, количества введенной и выделенной жидкости и массы тела.

Показанием к хирургическому лечению являются симптомы внутреннего кровотечения вследствие разрыва яичника. Объем оперативного вмешательства должен быть щадящим с максимальным сохранением яичниковой ткани.

Прогноз при СГЯ средней тяжести благоприятный. Симптомы заболевания, как правило, исчезают через 3—6 нед от начала их проявления. Тяжелая форма СГЯ угрожает жизни и здоровью женщины.

Для профилактики СГЯ следует проводить тщательный отбор больных, подлежащих терапии гонадотропинами и кломифеном, с учетом исходного уровня эстрогенов мочи или крови, а также величины яичников. Дозы гонадотропинов и кломифена должны подбираться индивидуально. Лечение следует начинать с небольших доз, по мере необходимости постепенно повышая их. Крайне важным является тщательное ежедневное наблюдение за общим состоянием больных, размерами яичников в период лечения и в течение 2—3 нед после его отмены. При лечении гонадотропинами необходимы постоянный ежедневный контроль за уровнем эстрогенов в плазме крови или в моче, УЗИ, позволяющее следить за величиной яичников и величиной фолликула. Уровень эстрогенов должен соответствовать уровню их перед овуляцией у женщин с нормальным менструальным циклом. Следует прекращать введение гонадотропинов в тех случаях, когда максимальная концентрация ЛГ выявляется до овуляции; размер доминантного фолликула более 21 мм; уровень прогестерона возрастает без повышения уровня ЛГ; количество растущих фолликулов не менее 6 [Kemeter P., Feichtinger W., 1985].

При применении гонадотропинов и кломифена или комбинации кломифена с гонадотропинами для стимуляции овуляции необходимо помнить о возможности возникновения СГЯ. С целью профилактики развития данного синдрома показано тщательное клиническое и лабораторное наблюдение за больными до лечения, во время его проведения и в течение 2—3 нед после отмены кломифена и гонадотропинов.