4.3. ОТСУТСТВИЕ ПОЛОВОГО РАЗВИТИЯ

Отсутствие менархе, развития молочных желез, полового и подмышечного оволосения в возрасте после 16 лет являются симптомами отсутствия полового развития. Причиной данной патологии является аплазия гонад или порок их развития, при котором отсутствует функционально активная гормонопродуцирую- щая ткань яичников.

Половое развитие не наступает у девочек, которым по каким- либо показаниям было произведено удаление яичников в возрасте до 8—10 лет. Другой причиной отсутствия полового развития является генетически обусловленный порок развития половых желез, называемый дисгенезией гонад. Дисгенезия гонад — редкая патология, частота ее 1 на 10—12 тыс. новорожденных.

Этиология, патогенез. В главе 1 в разделе, посвященном половой дифференцировке, были описаны факторы, под влиянием которых происходит нормальное развитие половых желез. Для развития яичников необходимо наличие двух половых Х-хромосом, для развития яичка — хромосом X и Y; таким образом, женский кариотип обозначается как 46,XX, мужской — 46,XY.

В ходе мейотического деления половых клеток возможно возникновение аномального набора половых хромосом. При слиянии таких половых клеток в оплодотворенную яйцеклетку попадает патологический набор половых хромосом. Аномальный набор хромосом может возникнуть во время одного из первых мито- тических делений. Хромосомные дефекты могут быть количественные: отсутствие одной хромосомы (моносомия 45,X; удвоение или утроение числа половых хромосом 47,XXX или 47,XXY — полисомия). Возможно образование мозаичных наборов половых хромосом, когда различные клоны клеток будут иметь различный хромосомный набор: 45,Х/46,ХХ/47, XXX и т. д. Дефекты хромосом могут иметь структурный характер, например, потеря части хромосомы — делеция; перенос части хромосомы на другую хромосому — транслокация; удвоение части хромосом — дубликация и т. д.

Аномальные наборы половых хромосом исключают нормальное развитие структурных компонентов полноценной гонады. Установлено, что Х-хромосома несет в себе не только детерминанты развития яичника, но и детерминанты роста тела в длину. Так, в коротком плече Х-хромосомы локализованы гены, определяющие рост в длину. Выпадение этих фрагментов приводит к низкорослости. На длинном плече Х-хромосомы находятся гены, определяющие развитие яичников: их аномалии приводят к нарушению развития гонады. Поэтому возможны различные клинические варианты дисгенезии гонад.

В клинической практике чаще всего встречаются четыре клинические формы дисгенезии гонад: типичная, или классическая (синдром Шерешевского — Тернера), стертая, чистая и смешанная.

Типичная форма дисгенезии гонад, или синдром Шерешевского—Тернера . Для этой формы характерен кариотип 45,X. Больные отличаются весьма специфической внешностью, которая получила название фенотип Шерешевского — Тернера. Обязательными симптомами являются низкий рост (до 150 см), короткая широкая шея с низкой линией роста волос, кожные складки, идущие от сосцевидных отростков к акромиальному; микрогнатия и высокое небо; низко расположенные ушные раковины; деформация локтевого сустава типа кубитус вальгус; широко расставленные соски молочных желез; множественные пигментные пятна на коже. Непостоянными признаками являются аномалии прикуса — ретро- и прогнатия, косоглазие, эпикант, щитовидная грудная клетка, крыловидные (отстающие) лопатки. У 38 % больных встречаются аномалии развития почек и мочеточников, у 16% — пороки развития сердечно-сосудистой системы и среди них чаще всего коарктация аорты и дефект межжелудочковой перегородки. Наружные половые органы, так же как и внутренние, гипопластичны, имеется выраженный половой инфантилизм. По данным УЗИ, гонады представляют собой тонкие (шириной около 0,3—0,5 см) соединительнотканные тяжи ( 4.34). При гистологическом их исследовании находят элементы стромы, гилусные клетки; ооциты и фолликулы отсутствуют. Редко обнаруживают единичные примордиальные фолликулы.

Диагностика. Типичные признаки синдрома Шерешевского — Тернера имеются уже при рождении. Дети, родившиеся в срок, отличаются малой массой тела — до 2600—2800 г, своеобразными отеками рук и ног, которые вскоре проходят без лечения. У детей, подростков и взрослых диагноз ставится на основании внешнего вида пациентов, отсутствия полового хроматина в буккальных мазках и подтверждается определением кариотипа. Синдром Шерешевского — Тернера был одной из первых описанных и изученных проявлений хромосомной патологии. Установлено, что кариотип 45,X и описанный выше фенотип не являются единственным признаком этого синдрома. Возможны варианты как в кариотипе, так и в клинической картине.

Стертая форма дисгенезии гонад. Наибольший интерес и сложности в диагностике представляет стертая форма дисгенезии гонад. Само название свидетельствует о значительной вариабельности клинических проявлений этой формы. Причиной заболевания является также наличие хромосомной аномалии в кариотипе больных. Наиболее часто при этом типе дисгенезии гонад кариотип имеет мозаичный характер 45,Х/46,ХХ. Как правило, тяжесть клинических проявлений зависит от процентного соотношения нормального и аберрантного клеточных клонов. Чем выше процент клона 45,X, тем ближе больные по внешнему виду и клинической картине заболевания к больным с синдромом Шерешевского — Тернера. Превалирование нормального клеточного клона 46,XX сглаживает соматические признаки типичной формы дисгенезии гонад. У больных реже отмечают низкий рост, может наблюдаться недостаточное, но спонтанное развитие вторичных половых признаков при наличии первичной аменореи; у 20 % больных в нормальные сроки наступает менархе, а у 10 % больных отмечают относительно регулярные менструации в течение до 10 лет после менархе, которые затем переходят в олигоменорею и вторичную аменорею. Наружные и внутренние половые органы гипопластичны. При УЗИ и лапароскопии выявляются резко гипопластичные гонады, которые при гистологическом исследовании содержат элементы стромы, соединительную ткань с единичными примордиальными фолликулами.

В литературе описано около 60 женщин с мозаичным кариоти- пом 45,Х/46,ХХ, у которых была сохранена репродуктивная функция, однако у 70 % из них наступившая беременность закончилась или самопроизвольными выкидышами на разных сроках или рождением детей с пороками развития и хромосомными синдромами.

Помимо мозаичного кариотипа, среди больных со стертой формой дисгенезии гонад встречаются и другие варианты хромосомных аберраций, например делеция длинного или короткого плеча Х-хромосомы (Хс-, Хр-), изохромосомы по длинному плечу X (Хс), по короткому плечу X (Хр), сбалансированные транслокации между Х-хромосомой и аутосомой. Клинические проявления у пациенток с такими вариантами кариотипов укладываются в критерии стертой формы дисгенезии гонад.