4.1. ПРЕЖДЕВРЕМЕННОЕ ПОЛОВОЕ РАЗВИТИЕ

ППР клинически может проявляться в виде изосексуальной формы (ППР по женскому типу) и в виде гетеросексуальной формы (ППР по мужскому типу).

4.1.1. Изосексуальное преждевременное половое развитие

Преждевременным половым развитием называют появление вторичных половых признаков и менструаций у девочек в возрасте до 8 лет. ППР относится к редкой форме аномалий развития, частота его не превышает 2,5 % среди гинекологических заболеваний у девочек. Несмотря на интерес исследователей и клиницистов к этой патологии, вопросы этиологии и патогенеза ППР все еще недостаточно изучены. Клиническая картина ППР подробно освещена в работах Л. Г. Тумилович (1971), М. А. Жуковского (1982), L. Wilkins (1963), W. Blunk (1981), A. Huber, G. Hirsch (1981). Все эти исследования были выполнены в детских отделениях эндокринологических и гинекологических клиник.

Церебральная форма истинного преждевременного полового развития. Церебральную форму называют истинным ППР, подчеркивая этим, что при нарушениях ЦНС в процесс вовлекаются гипофизотропные структуры гипоталамуса, в которых начинается преждевременная секреция РГЛГ, стимулирующая образование и выделение гонадотропинов гипофизом. Это в свою очередь вызывает созревание фолликулов, усиление секреции эстрогенов в яичниках, т. е. функционирование всех уровней репродуктивной системы.

Церебральная патология у девочек с ППР может иметь органический или функциональный характер. Клиническим критерием для определения характера нарушений ЦНС при этом служат проявления и тяжесть неврологических и психических изменений.

Причинами органических поражений ЦНС являются:

—        анте-, интранатальная патология и в первую очередь асфиксия, родовая травма; отягчающими моментами являются недоношенность и гипотрофия плода при тяжелых формах токсикозов беременности;

—        тяжелые интоксикации и инфекции в течение первого года жизни ребенка (диспепсия, дизентерия, часто осложненная пневмонией);

—        церебральные инфекции — менингиты, менингоэнцефали- ты, энцефалиты.

Наиболее частым путем вовлечения гипоталамуса в патологический процесс является внутренняя гидроцефалия, растягивающая дно III желудочка мозга, являющегося верхней границей гипоталамуса.

К редким органическим поражениям нервной ткани относятся опухоли мозга: астроцитомы, ганглионевромы, эпиндимомы и особый вид новообразования гипоталамуса — гамартома, по строению сходная со структурой синего бугра гипоталамуса. При органическом поражении мозга ППР, как правило, развивается после появления или на фоне церебральной и неврологической симптоматики.

Нарушения ЦНС функционального характера возникают после перенесенных в первые годы жизни (2—4 года) инфекционных заболеваний, интоксикаций. Одна из наиболее частых причин тонзиллогенная инфекция, играющая важную роль в развитии нейроэндокринных нарушений у детей. Особая уязвимость гипоталамических структур ЦНС наблюдается у детей, перенесших неблагоприятные воздействия в анти- и интранатальном периоде развития (токсикозы беременности, соматические заболевания матери во время беременности, осложненные роды).

Нарушения ЦНС функционального характера протекают с весьма скудной неврологической симптоматикой. При тщательном неврологическом обследовании выявляются анизорефлексия, анизокория или другие симптомы нарушения черепных нервов. При функциональных изменениях ЦНС у больных отмечаются обменные и вегетативные нарушения: субфебрилитет, гипергидроз, акроцианоз, ожирение. Нередко единственным указанием на вовлечение диэнцефальных структур мозга являются данные электроэнцефалограммы. Это позволило рассматривать ППР на фоне функциональных нарушений ЦНС как одну из форм нейро- эндокринного синдрома у детей [Ткаченко Н. М., Тумилович Л. Г., 1971].

Церебральное ППР протекает в виде полной или неполной формы. Для полной формы характерно развитие вторичных половых признаков и менструации. При этом последовательность появления, развития вторичных половых признаков и наступления менархе не отличается от таковых при физиологическом половом созревании. Темпы развития вторичных половых признаков при полной форме ППР значительно опережают темпы их развития при своевременном половом развитии. В соответствии с ускорением полового созревания отмечается ускорение и физического развития. Девочки растут быстро вследствие ускоренного роста костей. При этом темп созревания — окостенения эпифизарных зон роста трубчатых костей — опережает темп их роста. У девочек с полной формой ППР в первое десятилетие жизни длина тела достигает 150—155 см и далее они не растут ( 4.28). Телосложение их по достижении возраста 14—15 лет имеет специфические черты: относительно короткие руки и ноги при длинном туловище. Это объясняется тем, что окостенение эпифизов трубчатых костей заканчивается раньше, чем прекращается рост позвоночного столба.

У девочек с полной формой ППР костный или биологический возраст резко опережает календарный. Менархе наступает у них после появления на рентгенограмме кистей рук гороховидной кости у головки первой пястной кости. Менструальный цикл имеет овуляторный характер.

К редким формам церебрального ППР относится преждевременное половое созревание в сочетании с фиброзной диспла- зией костей и ассиметричной пигментацией кожи — так называемый синдром Олбрайта — Брайцева. Причины развития костной патологии (переломов, дисплазии костей, разрежения костной ткани) трудно объяснимы, поскольку эта патология протекает на фоне повышения уровня эстрогенов, которые, как известно, усиливают процессы кальцинации костей и костеобразования. Отмечено, что процесс патологии костной ткани с возрастом иногда самостоятельно затихает [Брайцев В. Р., 1954]. Эта форма ППР бывает только у девочек, во всей мировой литературе не описано ни одного случая заболевания мальчиков. Наряду с ППР и патологией костей у больных на коже имеются большие асимметрично расположенные пигментные пятна, обычно на груди или спине ( 4.29).

При неполной форме ППР наблюдается различная степень развития вторичных половых признаков при отсутствии менструаций. Отмечается ускоренное физическое развитие, прежде всего ускорение роста в длину. Скорость роста трубчатых костей и скорость окостенения их эпифизов совпадают. Поэтому девочки с неполной формой ПГ1Р, достигнув репродуктивного возраста, по росту и телосложению не отличаются от женщин, половое развитие которых началось своевременно. Если при полной форме ППР темп полового развития ускорен, то при неполной он удлинен и иногда превосходит время физиологического развития в 2 раза |Мороз М. Г., 1987].

Вариантами неполной формы ППР являются выделяемые некоторыми авторами преждевременное развитие полового оволосения [premature pubarche) и преждевременное развитие молочных желез (premature thelarche). Неполная форма ППР представляет собой как бы растянутую во времени первую фазу периода полового созревания. Менархе у девочек с неполной формой ППР наступает в 10—11 лет.

Конституциональная форма истинного преждевременного полового развития. При этой форме ППР не удается выявить неврологической, церебральной или какой-либо иной патологии. Преждевременным является только возраст, в котором начинается процесс полового созревания. Темп и последовательность этого процесса не нарушаются. При этом длительность полового созревания соответствует таковому при физиологическом течении пубертатного периода. Оно протекает гармонически и является как бы сдвинутым во времени процессом полового развития. Поскольку сроки созревания нейросекреторных структур гипоталамуса генетически запрограммированы, можно предположить, что при конституциональной форме ППР имеются генетически обусловленные отклонения от этой программы. Процесс . формирования цирхорального ритма секреции РГЛГ — пускового механизма репродуктивной системы — происходит не во вторую, а в первую декаду жизни. Косвенным подтверждением этого предположения является семейный, наследственный характер конституционального ППР.

Яичниковая форма, ложное преждевременное половое созревание. Яичниковая форма ППР обусловлена секрецией половых гормонов опухолевой тканью яичников. Секреция эстрогенов тканью опухоли имеет автономный характер. При этом гипота- ламические структуры и гипофиз остаются незрелыми и не выделяют РГЛГ и гонадотропных гормонов. Поэтому эта форма ППР называется ложной.

Чаще всего ППР вызывают гранулезоклеточные и гранулезо- текаклеточные опухоли яичников, продуцирующие эстрогенные гормоны. Величина гранулезо-, текаклеточных опухолей варьирует от микроскопических до заполняющих весь малый таз. Большинство исследователей рассматривают гранулезоклеточную опухоль как потенциально злокачественную.

Значительно реже ППР вызывают тератобластомы и хорион- эпителиомы с элементами тератобластом. В этих опухолях, содержащих ткани различной степени зрелости, находится хо- риальная ткань, секретирующая гонадотропные гормоны, которые оказывают стимулирующее влияние на синтез стероидов в яичниках.

При гормонально-активных опухолях яичников клиническая картина ППР отличается от таковой при церебральной форме заболевания. Основное отличие состоит в том, что первым симптомом ложного ППР обычно являются менструально-подобные выделения ациклического характера при слабо развитых вторичных половых признаках. Развитие наружных и внутренних половых органов соответствует таковому у девочек в конце первой фазы пубертатного периода. Отмечается утолщение девственной плевы, слизистой оболочки влагалища, скопление цервикальной слизи в наружном зеве шейки матки, появляется угол между телом и шейкой матки. В то же время длина, масса тела, костный возраст девочек с гормонально-активными опухолями яичников не превышают нормативы календарного возраста.

Таким образом, для ложного ППР, обусловленного гормонально-активной опухолью яичников, характерно нарушение последовательности развития признаков полового созревания — первым симптомом являются менструально-подобные выделения при отсутствии признаков ускорения физического развития. Появление менструально-подобных выделений у девочек в возрасте до 8 лет побуждает родителей немедленно обратиться к врачу. Поэтому от начала гормональной секреции опухолевой тканью до обращения к врачу проходит мало времени и вторичные половые признаки не успевают развиться.

Причиной ППР могут быть также фолликулярные кисты яичников. Источником эстрогенов являются, очевидно, клетки гранулезы, выстилающей внутреннюю оболочку фолликулярной кисты. Подтверждением гормональной активности подобных кист являются соответствующее возрасту состояние вторичного яичника, обнаруживаемое при оперативном лечении, и прекращение симптомов ППР после удаления фолликулярной кисты. Размеры этих кист незначительны и достигают 3—4 см в диаметре. Кисты могут подвергаться самостоятельному обратному развитию в течение 1,5—2 мес, при этом исчезают признаки ППР [Бодяжина В. И. и др., 1973]. Для клинических проявлений ППР на фоне фолликулярных кист характерны скудные сукровичные выделения из половых путей, проявления эстрогенного влияния на состояние половых органов: утолщение кожи вульвы, увеличение складчатости влагалища; отмечается слабоположительный симптом «зрачка», однако размеры матки не увеличиваются. Отмечаются начальные стадии развития молочных желез (набухание сосков) и полового оволосения, но ускорения физического развития не происходит. Поскольку эти явления исчезают после самостоятельного обратного развития фолликулярной кисты, эта форма ППР была названа транзиторной.

Диагностика преждевременного полового развития не представляет затруднений. Обычно диагноз ставят при объективном осмотре ребенка. Причину, вызвавшую гиперэстрогению, установить сложнее. Тщательное обследование девочек включает: гинекологическое исследование с подробной регистрацией состояния вульвы, шейки матки, симптома «зрачка», натяжения шеечной слизи, кольпоцитологии. Важное значение для диагностики имеют данные о динамике полового развития. Как указывалось, темп и последовательность развития сохраняются при конституциональной форме ПГ1Р. При церебральной полной форме темпы полового развития ускорены, последовательность не изменена. Для неполной формы ППР характерно замедление темпов полового развития. При яичниковой форме последовательность полового развития нарушена: первыми появляются кровянистые менструально-подобные выделения.

Девочкам с клиническими проявлениями ППР показано пристальное наблюдение у детских гинекологов для своевременного выявления причин, вызвавших эту патологию развития. К числу обязательных методов обследования относятся:

1)        ультразвуковое исследование органов малого таза;

2)        лапароскопия при сомнительных данных ультразвукового исследования;

3)        неврологическое исследование с применением ЭЭГ и РЭГ;

4)        определение содержания гонадотропинов в плазме крови для проведения дифференциальной диагностики между ложным и истинным ППР;

5)        изучение ТФД в динамике обследования;

6)        определение костного возраста (рентгенография костей рук и черепа);

7)        определение уровня гонадотропинов в крови.

При УЗИ органов малого таза большую помощь оказывают исследования Н. С. Мартыш (1985), определившей возрастные нормативы размеров матки и яичников с первых лет жизни до периода полового созревания.

При подозрении на гормонально-активную опухоль яичников и если данных, полученных при УЗИ, недостаточно, производят лапароскопию, уточняющую размеры яичников и их макроскопическое строение.

Из гормональных исследований информативно только определение уровня гонадотропинов в крови. При истинном ППР — церебральном или конституциональном — уровень ЛГ и ФСГ повышен и соответствует таковому в пубертатном возрасте; при ложном ППР, обусловленном автономной секрецией эстрогенов опухолевой тканью яичников, гонадотропины в крови определяются в ничтожных количествах, соответствующих календарному возрасту детей. Определение эстрогенов можно использовать в качестве дополнительного метода обследования, так как о повышенном количестве эстрогенов свидетельствуют клинические симптомы и такие простые тесты, как определение КПИ (в процентах) и индекса созревания в клетках эпителия влагалища.

Лечение. Вопросы терапии ППР имеют два аспекта: лечение патологии, вызвавшей ППР, и торможение процесса ППР.

При церебральной форме ППР, обусловленной последствиями нейроинфекции, родовой травмы, асфиксии, лечение представляет чрезвычайно сложную задачу. Большая роль отводится профилактике асфиксии и родовой травмы. Правильное ведение беременности и родов предотвращает нарушения ЦНС, для лечения многих из которых невропатологи все еще не имеют эффективных средств.

С целью торможения процесса полового созревания появилась возможность блокировать действие гормонов на ткани- мишени. Применение таких препаратов, как медроксипрогесте- рона ацетат, приводит к обратному развитию молочных желез, незначительному торможению роста и прекращению менструаций. Применяется препарат в дозе 100—200 мг 1 раз в 2 нед в течение 6 мес. Несмотря на то что с момента внедрения этого препарата прошло около 15 лет, широкого применения он не получил. Возможно, будущее принадлежит синтетическим антагонистам лю- либерина, действие которых направлено на гипоталамические структуры, регулирующие синтез рилизинг-гормонов.

При разработке методов лечения ППР необходимо иметь в виду следующее.

1.         При церебральных формах ППР терапия должна быть направлена на текущие или резидуальные процессы, вызвавшие изменения в структуре и функции церебральных тканей. Эта терапия проводится и контролируется совместно с невропатологами и психоневролагами.

2.         Данные катамнеза девочек с церебральной формой ППР свидетельствуют о том, что в детородном возрасте репродуктивная функция у них не нарушена. В связи с этим правомочно задать вопрос: стоит ли добиваться временного торможения функции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы и не приведут ли попытки торможения к нарушению репродуктивной системы в дальнейшей жизни?

3.         Нелеченые девочки с конституциональной формой и ППР церебрального генеза, став взрослыми, отличаются от сверстниц только относительно низким ростом (150—155 см) и дисплас- тичным телосложением (относительно короткие конечности при длинном туловище).

Вопрос о торможении процесса ППР возникает в связи с тем, что дети могут быть травмированы своим необычным для данного возраста видом и особым отношением сверстников и взрослых. В подобной ситуации целесообразнее избрать путь немедикаментозного воздействия и постараться отвлечь девочек от сознания своей исключительности беседой, разъяснением, даже временной изоляцией от детского коллектива.

Все сказанное относится только к конституциональной и церебральным формам ППР. Опухоли яичников подлежат удалению с последующим тщательным гистологическим исследованием. Хотя есть мнение о потенциальной злокачественности гра- нулезоклеточных опухолей у девочек, удаляют только пораженный яичник. В течение 2 мес все симптомы ППР претерпевают обратное развитие и прекращаются менструально-подобные выделения. Процесс полового созревания наступает в обычные возрастные сроки.

Фолликулярную кисту яичников, вызвавшую симптомы ППР, по современным представлениям, удалять не рекомендуется. По данным наших наблюдений, в течение 2 мес киста, обычно не превышающая 4—3 см в диаметре, претерпевает обратное развитие, после чего исчезают вызванные ею симптомы.

Обследование и лечение девочек с ППР необходимо проводить в условиях крупных стационаров, оснащенных соответствующим оборудованием и имеющих квалифицированных специалистов. ППР — весьма редкая патология, и концентрация таких детей в крупных стационарах соответствующего профиля трудности не представляет.