3.2. ЭНДОГЕННЫЕ ОПИОИДНЫЕ ПЕПТИДЫ И ЭНДОКРИННАЯ ФУНКЦИЯ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Появление в середине 70-х годов нового класса биологически активных соединений пептидной природы — эндогенных опиоидных пептидов (ЭОП), способных связываться с опиатными рецепторами (ОР) мозга, открывает новые перспективы в развитии многих разделов нейроэндокринологии.

За последние 10 лет накоплен большой фактический материал о строении ЭОП, распределении их в организме, а также о многообразии выполняемых ими функций. Было сформулировано понятие об эндогенной опиоидной системе (ЭОС), под которой понимают совокупность эндогенных опиоидных пептидов и их рецепторов. В настоящее время «семейство» ЭОП насчитывает около 30 активных соединений, несущих в своей структуре «опиатную» последовательность аминокислот и обладающих в той или иной степени фармакологическим сходством с морфином.

ЭОП образуются в результате расщепления трех молекул-предшественниц, дающих начало соответственно 3 группам ЭОП: эндорфинам (ЭНД), энкефалинам (ЭНК) и динорфинам (ДИН).

Эндорфины образуются при расщеплении проопиомеланокор- тина (ПОМК), в молекуле которого одновременно с последовательностью (3-липотропина, частью которого является (3-эндо- фин, содержатся последовательности а-, и у-меланоцитости- мулирующего (МСГ) и адренокортикотропного (АКТГ) гормонов. В различных отделах мозга из одного предшественника в зависимости от специфической активности ферментного комплекса образуются разные продукты. Так, в передней доле гипофиза процесс идет с преимущественным образованием АКТГ, а в промежуточной — с преимущественным образованием 0-ЭНД.

Биосинтез энкефалинов осуществляется путем расщепления молекулы предшественника-препроэнкефалина и является также локально специфичным процессом.

Недавно был установлен предшественник динорфинов — пре- продинорфин, во многом схожий с препроэнкефалином, дающий начало нескольким группам соединений морфиноподобной природы.

ЭОП широко распространены в организме. Наибольшее распределение в ЦНС по сравнению с другими ЭОП имеют ЭНК. Высокое содержание ЭНК и ЭНК-содержащих волокон обнаруживается в области полосатого тела и гипоталамуса при относительно низком их уровне в коре головного мозга и мозжечке.

Регионарное распределение ЭНД более ограничено: клетки, содержащие (3-ЭНД, локализуются преимущественно в области аркуатного и вентромедиального ядер гипоталамуса. Наибольшее количество ДИН отмечается в гипоталамических ядрах, волокна которых имеются почти во всех отделах мозга. Практически все ЭОП представлены в гипофизе, причем в передней и промежуточных долях — преимущественно ЭНД и ЭНК, тогда как основное количество ДИН приходится на заднюю долю гипофиза. ЭОП встречаются во всех отделах вегетативной нервной системы. Распределение ЭОП в различных структурах мозга предполагает их роль в деятельности нейроэндокринной системы, сенсорных процессах, поведенческой и вегетативной интеграции.

ЭОП имеются не только в пределах нервной системы, но и в других тканях и органах, включая желчный пузырь, поджелудочную железу, желудочно-кишечный тракт, сердце, надпочечники (в основном мозговой слой), плаценту [Bach F. et al., 1985], а также в биологических жидкостях организма (плазме, спинномозговой жидкости, амниотической жидкости, сперме).

В последние годы ЭНД и ЭНК обнаружены в тканях яичек [Fabbri A. et. al., 1986] и яичников различных животных — мышей, крыс, баранов. Как показали результаты этих исследований, содержание иммунореактивного (3-ЭНД значительно выше в желтом теле, чем в фолликулах, что позволяет предположить роль ЭОП в функционировании желтого тела. Эта гипотеза подтверждается данными о высокой концентрации (3-ЭНД в яичниках беременных крыс. Появились также сообщения [Menezo Y. et al., 1987] о наличии иммунореактивного 0-ЭНД в яичнике человека. Наибольшее содержание этого нейропептида обнаружено в текалютеиновых клетках и желтом теле, несколько меньшее — в зреющих фолликулах, тогда как в примордиальных фолликулах р-ЭНД не найдены. Это согласуется с данными F. Allem и соавт. (1987), обнаруживших, что содержание 0-ЭНД в фолликулах диаметром более 1 см достоверно выше, чем в фолликулах диаметром менее 1 см. Результаты, полученные этими исследователями, показали, что содержание (3-ЭНД фолликулов в фолликулярной жидкости примерно в 2 раза выше, чем в плазме крови.

Известно также, что концентрация иммунореактивного эндо- рфина и мет-ЭНК не только в фолликулярной, но и в перито- неальной жидкости у женщин репродуктивного возраста в 10— 40 раз выше, чем в плазме крови [Petraglia F., 1985].

Приведенные данные свидетельствуют о локальной продукции ЭОП в яичнике, поскольку фолликулярная жидкость в основном образуется в результате секреции гранулезного слоя внутренней теки и лишь частично является экссудатом плазмы.

Интересно отметить, что уровень иммунореактивного (3-ЭНД зависит от фазы менструального цикла. В лютеиновую фазу цикла отмечается наибольшее содержание (3-ЭНД в перитонеальной жидкости, что коррелирует с уровнем прогестерона в плазме крови и, следовательно, связано с развитием фолликула, овуляцией и образованием желтого тела. У женщин с нормальным менструальным циклом, а также при стимуляции овуляции имеет место предовуляторный пик 0-ЭНД. В то же время у женщин с ановуляцией и аменореей уровень ЭНД существенно не меняется на протяжении длительного времени обследования [Petraglia F. et al., 1986], что безусловно указывает на взаимосвязь ЭОП и половых стероидных гормонов. Об этом также свидетельствуют данные о том, что в постменопаузе ЭНД обнаруживаются лишь в отдельных лютеиновых клетках, а в фолликулярной и перитонеальной жидкостях иммунореактивного (З-ЭНД и мет-ЭНК найдено не было.

Таким образом, широкое распределение ЭОП в различных органах и тканях организма свидетельствует о важной и многообразной роли ЭОС в жизнедеятельности человека и о возможном участии ее в формировании патологических состояний.

Наиболее изученным и привлекающим внимание исследователей действием ЭОП является их влияние на гонадотропную функцию гипофиза. В 1955 г. J. Barradough и соавт. установили, что морфин блокирует овуляцию у крыс, по-видимому, за счет снижения преовуляторного выброса гонадотропных гормонов. Дальнейшими исследованиями было доказано, что при разных путях введения ЭОП и их аналогов у различных видов животных и человека отмечается значительное снижение уровней ЛГ и

ФСГ [Бабичев В. Н. и др., 1982; Yen S., 1985]. При этом действие ЭОП на секрецию ФСГ значительно менее выражено, а в некоторых случаях вообще отсутствует. Подавляющее действие ЭОП на гонадотропную функцию гипофиза устраняется при одновременном введении антагонистов ОР, таких, как налоксон и налтрексон [Ellingboe J., 1982].

Введение одного лишь налоксона вызвало повышение уровня Л Г в плазме крови, что связывают с увеличением частоты и амплитуды пульсирующего выделения ЛГ [Ropert., 1981]. Это свидетельствует о тормозящем влиянии ЭОС на тоническую секрецию гонадотропинов. Тот факт, что уровень ЛГ после назначения налоксона в среднюю лютеиновую фазу менструального цикла значительно выше, чем в раннюю фолликулиновую, свидетельствует о том, что угнетение ЛГ бывает максимальным во время лютеиновой фазы и эндогенная опиоидная активность в это время наиболее высокая. Различное действие налоксона в лютеиновую и фолликулиновую фазы цикла сочетается с различной концентрацией (3-ЭНД в портальной крови гипофиза в эти периоды.

Как оказалось, после овариэктомии [Ferin Е., 1984], а также в препубертатном возрасте и в постменопаузальном периоде [Fraid S., 1984] налоксон не оказывает влияния на секрецию ЛГ, т. е. действие налоксона на уровень гонадотропинов начинает проявляться при определенном уровне половых стероидов. Это подтверждается результатами исследования [Caltiel Y., 1985], свидетельствующими о том, что в раннюю фолликулиновую фазу и после овариэктомии содержание 0-ЭНД в портальной системе гипофиза животных резко снижается и повышается при проведении заместительной терапии эстрогенами и прогестероном [Shoupe P. et al., 1985].

Таким образом, приведенные данные указывают на то, что ЭОП вовлечены в регуляцию гонадотропной функции гипофиза, которая, вероятно, опосредуется через половые стероидные гормоны. Однако механизм контроля гонадотропной функции гипофиза ЭОП, в частности секреции ЛГ, полностью не изучен. Вероятнее всего, действие ЭОП осуществляется на надгипотала- мическом уровне, через их контролирующее влияние на секрецию люлиберина. Косвенным доказательством этого являются данные о том, что ЭОП содержатся в наиболее высоких концентрациях в преоптической области, срединном возвышении медиобазаль- ного гипоталамуса и аркуатных ядрах. Кроме того, некоторые из аксонов аркуатных ядер содержат люлиберин, дофамин и (3-ЭНД, которые обнаруживаются в непосредственной близости от длинных портальных сосудов, соединяющих гипоталамус с передней долей гипофиза. О супрагипофизарной локализации действия ЭОП на уровень гонадотропинов свидетельствуют результаты экспериментальных исследований. Так, Е. Ferin и соавт. (1982) показали, что (3-ЭНД не оказывают влияния на уровень ЛГ у обезьян, у которых прервано сообщение между гипофизом и головным мозгом. Эти данные согласуются с результатами исследований других авторов [Rasmussen S., 1983], наблюдавших снижение уровня люлиберина в системе перфузированного гипоталамуса плода человека после введения 0-ЭНД, внутригипо- таломическое же введение налоксона крысам вызывало повышение секреции РГЛГ [Orstead К. et. al., 1987].

Как уже указывалось, влияние ЭОП на секрецию гонадотро- пинов зависит от уровня половых стероидных гормонов, т. е. стероиды и опиоиды взаимодействуют в регуляции РГЛГ. Полагают, что ЭОП модулируют влияние половых стероидов на содержание люлиберина по механизму обратной связи [Saltiel А. et al., 1985].

Недавно было установлено, что выделение РГЛГ в ответ на введение налоксона зависит от уровня тестостерона. При назначении тестостерона кастрированным животным уровень (З-ЭНД и ДИН возрастает [Nikolorakis R., 1987], а ингибирующий эффект кортиколиберина на РГЛГ опосредуется через стимуляцию Р-ЭНД и ДИН ( 3.27).

Касаясь вопроса об участии ЭОП в регуляции секреции гормонов передней доли гипофиза, следует отметить влияние ЭОП на уровень пролактина. Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о стимулирующем действии 0-ЭНД, ЭНК и их аналогов на выброс пролактина, которое блокируется налоксо- ном и другими антагонистами ОП [Yen S., 1985]. Как установлено в большинстве экспериментальных исследований, ЭОП влияют на секрецию пролактина на уровень гипоталамуса, в то время как действие агонистов ЭОП на клетки аденогипофиза не обнаружено. Известно, что одним из основных факторов, регулирующих выделение пролактина, является дофамин. Рядом экспериментальных исследований было показано, что опиоидерги- ческий контроль за секрецией пролактина осуществляется через уменьшение объема дофамина и его выделение тубероинфунди- булярными нейронами. Под воздействием ЭОП снижается обмен дофамина в срединном возвышении гипоталамуса и уменьшается его содержание в крови воротной вены гипофиза [Reymond М., 1983]. Стимулирующий эффект ЭОП на выброс пролактина ин- гибируется предварительным введением предшественников и агонистов дофамина, что является косвенным доказательством модулирующего действия ЭОП на уровень пролактина,^ которое эеализуется через изменение дофаминовой активности. Основной же точкой приложения ЭОП по отношению к их влиянию на секрецию пролактина является пресинаптическое торможение освобождения дофамина, блокирующего секрецию пролактина.

В отличие от дофамина серотонин стимулирует освобождение пролактина. ЭОП активирует серотонинергические системы. В соответствии с этим блокада серотонинергических рецепторов или их активация влечет за собой соответственно снижение или повышение уровня пролактина.

Однако в отношении механизма действия ЭОП на секрецию пролактина имеется и другая точка зрения. По мнению S. Yen и соавт. (1985), существует единый нейроэндокринный механизм опиоидергического контроля секреции пролактина и Л Г. Хотя ЭОП и их синтетические аналоги вызывают увеличение выброса пролактина, однако блокада опиоидных рецепторов налоксоном не только не уменьшала уровень пролактина в плазме крови человека, но даже увеличивала его, что сочеталось с увеличением уровня ЛГ и зависело от концентрации Е2 и прогестерона. Очевидно, парадоксальное увеличение уровня пролактина в ответ на введение налоксона связано с пульсирующим выделением РГЛГ, который стимулирует выделение и гонадотропинов, и пролактина. Известно, что введение малых доз РГЛГ, а также его аналогов увеличивает секрецию пролактина у женщин с нормальным менструальным циклом и при гипогонадизме [Carper F. et al., 1981]. Кроме того, высказано предположение, что влияние РГЛГ на уровень пролактина осуществляется паракринным влиянием гонадотрофов на лактотрофы [Denef С., 1983].

Таким образом, существование множества теорий относительно активирующего влияния ЭОП на уровень секреции пролакти- на указывает на необходимость дальнейшего изучения и уточнения опиоидергического контроля секреции пролактина.

Одновременно с пролактином под влиянием ЭОП возрастает концентрация СТГ в плазме крови, хотя степень повышения уровня этого гормона выражена меньше [Oyama Т. et al., 1982]. Полагают, что осуществление контроля ЭОП за уровнем СТГ, как и пролактина, имеет несколько механизмов и реализуется через влияние на серотонинергические, а-адренергические, гиста- минергические системы.

Помимо влияния на уровень пролактина, СТГ, гонадотроп- ную функцию гипофиза, ЭОП модулируют и другие тропные функции гипофиза. По данным С. Ф. Миронова и В. И. Бабичева (1983), мет-ЭНК угнетают секрецию ТТГ при микроионофорети- ческом введении их в паравентрикулярные ядра гипоталамуса. Ингибирующий эффект морфина и ЭОП на уровень ТТГ, который снижался при введении налоксона, был продемонстрирован в ряде других экспериментальных исследований. Влияние ЭОП на уровень ТТГ подтверждается данными о снижении иммунореактивного р-ЭНД у больных с гипертиреозом, в то время как при гипотиреозе содержание его повышено [Felt V., Nedvidko- va J., 1984] . Механизм действия ЭОП на секрецию ТТГ изучен недостаточно. Полагают, что ЭОП действуют не только на гипо- таламическом уровне, но и на гипофизарном, уменьшая секрецию ТТГ, вызванную введением тиреотропин-рилизинг-гормона [Sancher-Franko Т., Cacicedo L., 1986]. Существует также мнение, что в опосредовании влияния ЭОП на секрецию ТТГ могут принимать участие дофаминергические и адренергические механизмы.

Наличие общего предшественника — проопиомеланокортина, сходство регуляторных механизмов р-ЭНД и АКТГ указывают на тесную связь ЭОС с гипофизарно-адреналовой системой. Рядом исследователей было показано, что введение морфина, аго- нистов опиоидных пептидов и их аналогов сопровождается увеличением уровня АКТГ, кортикостероидов и катехоламинов (КЛ) в плазме крови [Brown М., 1983; Appel N., 1984]. Кроме того, увеличение содержания р-ЭНД и p-липотропина выявлено у пациентов с болезнью Иценко — Кушинга. При этом назначение антисеротонинового препарата перитола приводило к снижению опиоидных пептидов и наступлению у 60 % больных стойкой ремиссии заболевания [Славнов В. И. и др., 1983]. Однако исследования других авторов свидетельствуют о том, что введение налоксона вызывает увеличение секреции АКТГ и кортизола [Blankschtein В., 1980]; это послужило основанием для успешного применения аналога энкефалинов для снижения уровня АКТГ у пациентов с болезнью Аддисона и при гиперкортицизме. Таким образом, для объяснения разноречивости данных относительно действия ЭОП на уровень АКТГ требуются дальнейшие исследования.

ЭОП оказывают также влияние на выделение гормонов задней доли гипофиза — вазопрессина и окситоцина. Антидиуретическое действие морфина известно давно. Введение р-ЭНД и ЭНК различным животным сопровождалось увеличением уровня вазопрессина в плазме крови. Назначение же антагониста ОП- налоксона приводило к возрастанию уровня вазопрессина [Lig- htman В. et al., 1980]. Согласно другим данным ЭОП осуществляют тормозной контроль как базального уровня вазопрессина, так и изменений его, вызванных различными стимулами.

Как уже указывалось, ЭОП играют важную роль в регуляции менструального цикла, оказывая влияние на уровень секреции гормонов гипофиза, что имеет важное значение в понимании патогенеза некоторых нарушений репродуктивной функции.

Известно, что при гипогонадотропной аменорее значительно снижается пульсирующее выделение РГЛГ [Jen S., 1982].

Однако, принимая во внимание тот факт, что ЭОП ингиби- руют частоту и амплитуду выделения РГЛГ из медиобазального гипоталамуса [Orstead К. et al., 1987], логично предположить, что гипогонадотропная аменорея в определенной степени может быть связана с влиянием повышенного уровня ЭОП на выброс РГЛГ. Подтверждением этому являются данные о том, что введение налоксона при гипогонадотропных состояниях сопровождается повышением уровня Л Г. Назначение налоксона при аме- норее-галакторее и аменорее, обусловленной резкой потерей массы тела [Grossman A. et al., 1981], также сопровождалось нарастанием уровней ЛГ и ФСГ в плазме крови. Повышение уровня ЭОП, вероятно, играет роль в возникновении и других форм аменорей центрального генеза. Так, например, известна роль стресса в возникновении нарушений менструальной функции, в частности аменореи. По мнению М. Ferin и соавт. (1984), в ответ на стресс повышается выработка кортикотропин-рили- зинг-гормона, что в свою очередь ведет к усиленному синтезу проопиомеланокортина (ПОМК) — предшественника АКТГ, Р-ЭНД и других нейропептидов. Увеличение уровня р-ЭНД подавляет секрецию РГЛГ, а следовательно, ЛГ и ФСГ, что, возможно, и является причиной ановуляции, а в более тяжелых случаях — аменореи.

Известно также, что при ановуляции и аменорее уровень Р-ЭНД не меняется и пика р-ЭНД нет [Retralgia F., 1986]. Повышенный выброс р-ЭНД и других ЭОП из передней доли гипофиза отмечается не только в ответ на стресс, но и на физические нагрузки. В связи с этим нарушения менструального цикла, а также возникновение в результате чрезмерных физических нагрузок аменореи, в частности у спортсменов, вероятно, также можно объяснить с позиций увеличения уровня ЭОП. Рядом исследователей [Laatikainen Т. et al., 1986] установлено, что при аменорее, наступившей в результате переутомления и чрезмерных физических нагрузок, значительно повышен уровень Р-ЭНД. Назначение же антагонистов ОП увеличивало пульсирующую секрецию ЛГ. Эти данные свидетельствуют о том, что в патогенезе этой формы аменореи важная роль принадлежит увеличению опиоидной активности.

Существует также предположение, что ЭОП принимают участие в патогенезе синдрома поликистозных яичников (ПКЯ), для которого характерна хроническая ановуляция, вызванная дисфункцией гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы и приводящая к дисбалансу секреции гонадотропинов и высокой продукции андрогенов. Это предположение было высказано на основании данных о высоком уровне р-ЭНД в плазме крови больных с синдромом ПКЯ [Allem F. et al., 1985], что, по мнению этих авторов, обусловливает нарушение секреции гонадотропинов на гипоталамическом уровне и нарушает функцию яичников. Выявлено также, что у пациенток с синдромом ПКЯ уровень Р-ЭНД в фолликулярной жидкости примерно в 2 раза выше, чем при нормальном менструальном цикле. Это, по-видимому, указывает на повышение локальной продукции данного нейропептида за счет гиперплазии в текальных и стромальных клетках у больных с синдромом ПКЯ. Исходя из этих данных, можно полагать, что повышение уровня ЭОП, выявляемое при синдроме ПКЯ, является не столько причиной, сколько следствием данного патологического состояния.

В отношении патогенеза ПКЯ имеется и другая концепция. Известно, что ингибирующее влияние на секрецию РГЛГ оказывают не только ЭОП, но и дофамин (ДА). При этом имеются сообщения о взаимосвязи р-ЭНД и ДА в ингибирующем влиянии их на секрецию РГЛГ. Учитывая эти данные, D. Cumming и соавт. (1984) исследовали влияние указанных веществ на уровень ЛГ при синдроме ПКЯ и установили, что увеличение пульсирующей секреции ЛГ при ПКЯ есть результат нарушений как опиоидного, так и дофаминового контррля РГЛГ. Эти данные в некоторой степени согласуются с результатами исследования R. Ваггпег и соавт. (1985), которые наблюдали при синдроме ПКЯ нарушение центрального метаболизма ДА, что и лежит в основе патогенеза этого заболевания.

Повышение уровня р-ЭНД было обнаружено также у женщин с гирсутизмом и ожирением, причем в значительно большей степени у пациенток с низким содержанием свободного тестостерона. ЭОП являются патогенетической основой клинических проявлений предменструального синдрома (ПМС): нервно-психических нарушений, подъемов артериального давления, задержки жидкости в организме и т.д. [Haebreich L. et al., 1981; Re- id F. et. al., 1981]. Установлено, что у женщин с ПМС значительно снижен уровень р-ЭНД в плазме крови как в середине, так и в конце лютеиновой фазы, при этом тяжесть симптоматики возрастает по мере снижения уровня р-ЭНД [Facchinetti F. et al., 1987]. Исследованиями A. Fulenheimo и соавт. (1987) также выявлено отсутствие циклического изменения ЭОП и достоверное снижение уровня р-ЭНД в лютеиновую фазу цикла у больных с ПМС, хотя и не столь выраженное, как в других исследовано ниях. Возможно, это связано с тем, что содержание р-ЭНД в плазме крови не может в полной мере отражать изменений ЭОП, имеющих место в ЦНС; так, при назначении больших доз налок- сона появились симптомы, схожие с проявлением ПМС [Cohen М. et al., 1981].

Касаясь многообразия функций ЭОП, следует отметить, влияние опиоидов на терморегуляцию. Несмотря на противоречивые данные относительно изменений температуры тела, наступающих под влиянием ЭОП, считается, что они оказывают преимущественно гипертермический эффект. Так, если при введении опиоидов наблюдается гипертермия и покраснение кожи лица, то назначение налоксона приводит к снижению температуры тела. Механизм действия ЭОП на температуру тела достаточно сложный. Определенную роль в реализации гипертермического действия ЭОП выполняют ацетилхолин, серотонин, простагландины, а также гипофизарно-адреналовая система. Влияние опиоидов на терморегуляцию сходно с физиологическими изменениями, сопровождающими климактерические приливы. Поскольку имеется взаимосвязь между началом приливов и пульсирующей секрецией ЛГ [Meldrum D. R., 1980], то возможно, что факторы, вызывающие увеличение секреции ЛГ, могут служить триггерами приливов при климактерическом синдроме (КС). Как уже было сказано, что в постменопаузальном периоде содержание р-ЭНД в портальной системе гипофиза резко снижается, соответственно уменьшается ингибирующее влияние опиоидов на секрецию гонадотропинов. Вероятно, быстрая потеря ингибирующей активности ЭОП на уровень гонадотропинов при резком снижении уровня половых стероидов в постменопаузе вызывает приливы и другие вегетососудистые и психоэмоциональные нарушения у женщин этого возраста [Dawood М. et al., 1986]. S. Lighman и соавт. (1981) выявили значительное уменьшение приливов, а также частоты и амплитуды импульсов ЛГ при инфузии налоксона. Однако приведенные данные кажутся парадоксальными, поскольку большинством исследователей отмечено, что налоксон способствует увеличению уровня ЛГ у женщин с нормальным менструальным циклом, а в постменопаузе действие его практически не проявляется. Вероятно, этим можно объяснить результаты исследования De Fasio и соавт. (1984) об отсутствии влияния налоксона на уровень ЛГ и частоту приливов.

Таким образом, роль ЭОП в патогенезе приливов, при КС не доказана и является предметом дискуссии.

ЭОП обладают широким спектром действия. Подобно морфину они являются сильнодействующими анальгетиками, особенно Р-ЭНД. Как показано в многочисленных исследованиях, системное и вн\? рижелудочное введение опиоидных пептидов вызывает повышение порога болевой чувствительности при тепловых, электрических и других воздействиях, которое снимается при введении налоксона. Исследования последних лет позволили сформулировать представление о так называемой эндогенной анальгетической системе, важное место в которой принадлежит ЭОП [Millan М., 1986]. Антиноцицептивное (противоболевое) действие ЭОП реализуется путем влияния их на центральные структуры мозга, входящие в состав эндогенной антиноцицеп- тивной системы, а также в результате периферического действия, приводящего к торможению освобождения брадикининпо- добных веществ периферическими тканями [Rios L., 1983].

Анальгетические дозы р-ЭНД значительно превышают уровень его, циркулирующий в кровеносном русле. По всей видимости, в естественных условиях ЭОП существенно не влияют на болевую чувствительность. Однако при болевых ощущениях, особенно при хронических болевых синдромах, установлены корреляции между уровнем ЭОП и степенью болевой чувствительности. Снижение уровня р-ЭНД было выявлено при невралгии тройничного нерва [Panerai A. et al., 1983], мигрени [Teters J. et al., 1985], злокачественных опухолях [Tsubokawa Т. et ai., 1984]. Установлено также, что уровень ЭОП зависит от происхождения болей: при болях органического и психогенного генеза уровень ЭОП в спинномозговой жидкости снижен [Nyberg F. et al., 1982]. При синдроме тазовых болей и хроническом воспалении придатков матки отмечено снижение уровня эндорфинов крови [Подзолкова Н. М., 1985]. ЭОП участвуют также в реализации анальгетического эффекта акупунктуры [Han J. et al., 1982]. После проведения сеанса акупунктуры отмечено уменьшение болевого синдрома и увеличение концентрации р-ЭНД в спинномозговой жидкости. Роль акупунктуры в стимуляции овуляции может быть опосредована через изменение ЭОП [Yu Y., 1986].

В заключение следует отметить, что, несмотря на многочисленные работы о строении, распределении и функциях ЭОП, число исследований, посвещенных клиническому значению ЭОП, в частности их роли в развитии патологии эндокринной функции репродуктивной системы, относительно невелико. Дальнейшее изучение роли ЭОП при различных патологических состояниях явится важным этапом в развитии нейроэндокринологии и откроет новые перспективы в развитии этой области медицинской науки.