2.2. ВНУТРИУТРОБНЫЙ ПЕРИОД РАЗВИТИЯ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ - ОСНОВЫ ГЕНЕТИЧЕСКОЙ И ГОРМОНАЛЬНОЙ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ

В процессе эмбрионального развития первыми закладываются половые железы. У эмбриона на 3—4-й неделе развития (4 мм длины) на внутренней поверхности первичной почки образуется закладка гонады. Первичная гонада имеет индифферентное строение, состоит из клеток целомического эпителия (наружный корковый слой), мезенхимы (внутренний мозговой слой) и половых клеток гоноцитов, которые мигрируют в гонаду с помощью амебовидных движений из области основания желточного мешка. Миграция происходит до б—7-й недели эмбрионального развития, и с окончанием этого процесса заканчивается индифферентная стадия развития гонады [Karlson В., 1983].

Половая дифференцировка индуцируется половыми хромосомами, поступившими в яйцеклетку в процессе оплодотворения. Известно, что у женщины имеется 2 половые хромосомы XX, у мужчины — хромосомы XY. В половых клетках в отличие от соматических содержится по одной половой хромосоме X в яйцеклетке и X или Y в сперматозоиде. Таким образом, при оплодотворении в слившиеся половые клетки попадает набор XX или XY. Присутствие хромосомы Y в ядре зиготы определяет развитие яичка, присутствие двух хромосом X — развитие яичника. Несмотря на то что данный раздел посвящен развитию репродуктивной системы женщины, представить себе половую диффе- ренцировку без знания гормональной функции эмбриональных яичек невозможно. Поэтому основные положения о развитии яичек и их гормональной функции предваряют раздел об эмбриональном развитии репродуктивной системы женщины.

Установлено, что фактор, детерминирующий развитие яичек, локализуется в коротком плече Y-хромосомы. Механизм его действия связан с Н—Y-антигеном. Его удалось обнаружить в крови и тканях с помощью иммунных реакций. Н—Y-антиген образуется только при наличии Н—Y-гена, локализующегося вокруг центромеры Y-хромосомы [Simpson D. et al., 1985]. С 7 нед эмбрионального развития при длине зародыша 15 мм индифферентная гонада превращается под индуцирующим влиянием Н—Y-антигена в яички. При этом гоноциты локализуются во внутреннем (мозговом) слое, в котором развиваются семенные тяжи, содержащие примордиальные половые клетки, превращающиеся сначала в сперматогонии, а затем в сперматозоиды. В это же время в эмбриональных яичках образуются клетки Сертоли, происходящие из целомического эпителия ( 2.13). Из мезенхимальной ткани между канальцами образуются клетки Лейдига. В яичках эмбриона синтез половых стероидов начинается с 8-й недели жизни. Уже в это время в клетках Сертоли образуется вещество белковой природы (полипептид), называемое антимюллеровым фактором. Оба этих вещества играют важнейшую роль в половой дифференцировке. Возможно, на гормональную секрецию эмбриональных тестикул стимулирующее влияние оказывает плацентарный хорионический гонадотропин, содержание которого с 8-й недели внутриутробного развития достаточно велико.

Внутренние половые органы образуются из мезонефральных (вольфовых) и парамезонефральных (мюллеровых) протоков, которые закладываются у эмбриона при длине 15—16 мм. Пара- мезонефральные протоки образуются из эпителия урогенитальной

складки, мезоиефральиые — из собирательных канальцев первичной почки. При длине эмбриона около 30 мм половые протоки достигают урогенитального синуса, и на этом индифферентная стадия их развития заканчивается. У плода мужского пола (т. е. при наличии яичек) под влиянием антимюллерового фактора дегенерируют парамезонефральные протоки и к 12-й неделе внутриутробной жизни остаются в виде рудиментарных образований — так называемой простатической маточки и моргагниевых гидатид. Из мезонефральных протоков образуются семенные пузырьки и семявыносящий проток ( 2.14).

Наружные половые органы у плода также проходят индифферентную стадию развития. Закладка их происходит на 6—7-й неделе эмбриональной жизни в виде полового бугорка, уретральной щели, ограниченной уретральными и лабиоскротальными складками. С 8-й недели внутриутробного развития начинается дифференцировка наружных половых органов по мужскому типу. Из полового бугорка образуется половой член, половая щель закрывается, наружные генитальные складки образуют мошонку и к 18—20-й неделе заканчивается формирование наружных половых органов по мужскому типу, хотя процесс опускания яичек происходит значительно позже — на 8—9-м месяце внутриутробного развития.

Формирование наружных половых органов по мужскому типу происходит под влиянием дигидротестостерона, образующегося под влиянием фермента 5а-редуктазы из тестостерона феталь- ных тестикул ( 2.15).

Дифференцировка репродуктивной системы женского типа по времени происходит несколько позднее. Формирование гонады женского типа начинается с 8—10-й недели внутриутробного развития. Для формирования яичника необходимо наличие двух Х-хромосом в зиготе. Ген, индуцирующий развитие яичника, локализуется в длинном плече Х-хромосомы [Бочков Н. П., 1984]. Под его влиянием первичные половые клетки (гоноциты) превращаются в оогонии, а затем в ооциты, вокруг которых из клеток мезенхимы образуются первичные гранулезные клетки. Эти образования располагаются в корковом (наружном) слое гонады, объем которого увеличивается; мозговой (внутренний) слой уменьшается и сохраняется в основании гонады у ворот яичника, через которые в него проникают сосуды и нервы. Половые клетки (оогонии) интенсивно размножаются путем митотического деления. К IV лунному месяцу число их достигает 2,6 млн. С началом мейоза оогонии получают название ооцитов. На 20-й неделе развития у плода начинается процесс образования примордиаль- ных фолликулов, которые представляют собой ооцит, окруженный уплотненными клетками эпителия. На V лунном месяце число первичных фолликулов достигает 4,2 млн и редуцируется к рождению до 1 млн. Процесс обратного развития фолликулов происходит в течение всей жизни женщины.

Белочная оболочка яичника появляется на 25-й неделе развития плода. По данным Б. И. Железнова (1985), созревание фолликулов происходит в глубоких слоях коркового слоя на границе с мозговым. На 31—32-й неделе гранулезные клетки располагаются в 6—8 рядов, хорошо видна внутренняя оболочка фолликулов. На 37—38-й неделе увеличивается число полостных и зреющих фолликулов, отмечаются небольшие фолликулярные кисточки. Е. Novae (1981) приводит сведения о более ранних сроках формирования примордиальных фолликулов — к 12-й неделе и первичных фолликулов — к 20-й неделе внутриутробной

жизни. К моменту рождения яичник морфологически сформирован. В корковом слое располагаются множественные примор- диальные, в глубоких его отделах — зреющие и атрезирующиеся фолликулы; отмечаются также хорошо развитые строма, гранулезные и текаклетки. Мозговой слой (остатки мезенхимального слоя индифферентной гонады) состоит из соединительной ткани. Нервные и кровеносные сосуды проходят через ворота яичника и мозговой слой, распадаясь на мелкие и мельчайшие ветви. Нервные веточки обильно оплетают сосуды, окружающие фолликулы; проникновения нервных волокон в фолликулы установить не удалось.

Если гормональная секреция яичек плода — процесс доказанный и даже количественно измеренный, то гормональная активность яичников долгое время подвергалась сомнению. Считается, что липиды, обнаруженные в текаклетках зреющих фолликулов плода на 28-й неделе развития, являются гистохимическим доказательством синтеза стероидов [Железное Б. И., 1985]. С. Georg, S.Wilson (1978) показали способность культуры ткани яичников 12—22-недельного человеческого плода синтезировать эстрон, эстрадиол, тестостерон и дигидроэпиандростендиол в присутствии хорионического гонадотропина и цАМФ.

В отличие от фетальных яичек гормональная активность яичников плода незначительна.

Внутренние половые органы — маточные трубы, тело и шейка матки и верхняя треть влагалища — образуются из парамезо- нефральных протоков. Процесс этот начинается с 5—6-й недели и заканчивается к 18-й неделе внутриутробного развития. Из верхней трети парамезонефральных протоков развиваются маточные трубы; сливающаяся их средняя часть образует тело и шейку матки. Развитие матки-иЗ'слившихся отделов парамезонефральных протоков начинается на 13—14-й неделе внутриутробного развития. Первоначально матка двурогая, затем приобретает седловидную конфигурацию и к моменту рождения часто сохраняет слабо выраженную седловидность. Образование шейки матки происходит на 16—20-й неделе развития плода. До 33-й недели шейка матки составляет 3/4 общей длины матки, к 40-й неделе — 2/3. На 18—19-й неделе в матке плода хорошо различимы цирку- лярно расположенные пучки миометрия; продольные мышечные слои обнаруживаются к 27-й неделе. В последующем до 40 нед происходит усложнение строения и увеличение толщины обоих слоев миометрия. Эндометрий недифференцированного строения обнаруживается на 18-й неделе внутриутробного развития. В это время можно определить плотный базальный и поверхностный рыхлый функциональные слои. На 21—22-й неделе появляются закладки эндомётриальных желез, имеющие вид углублений, выстланных эпителием. К 24-й неделе развития плода в эндометрии уже имеются трубчатые железы.

Из верхних отделов парамезонефральных ходов развиваются фимбриальные отделы маточных труб. К концу внутриутробной жизни они принимают извитой характер, число извилин достигает 6—7. Мышечные волокна циркулярного направления отмечаются в маточных трубах с 17—18-й недели. Эпителий, выстилающий внутреннюю поверхность труб, дифференцируется на мерцательный и секреторный на 20—21-й неделе внутриутробного развития. С 30-й недели прогрессивно увеличивается складчатость, которая к 39—40-й неделе имеет древовидный характер и наиболее выражена в ампулярных отделах маточных труб.

Нижний отдел слившихся парамезонефральных ходов достигает урогенитального синуса, и из этих двух образований формируется влагалище: верхняя часть — из парамезонефральных каналов, нижние две трети — из урогенитального синуса. Канализация влагалища заканчивается к 21—22-й неделе внутриутробной жизни.

Остатки мезонефральных каналов сохраняются в виде пара- офорона и эпоофорона, располагающихся в собственной связке яичников и иногда в виде так называемых гартнеровых ходов и кист — по боковым стенкам влагалища.

Наружные половые органы с 4-й по 7-ю неделю жизни эмбриона имеют индифферентный характер. До 16-й недели наружные половые органы женского плода мало отличаются от индифферентной стадии развития. С 17-й недели начинается быстрое развитие половых губ из лабиоскротальных складок. Сливаясь спереди, они образуют лонный бугорок, сзади — заднюю спайку и замыкают половую щель. Из уретральных складок образуются малые половые губы, которые с 17-й по 23-ю неделю развития представляют собой тонкие кожные складки. Из полового бугорка образуется клитор. К 24—25-й неделе в преддверии влагалища хорошо видна девственная плева, которая чаще всего имеет циркулярную форму.

Таким образом, формирование половых желез, внутренних и наружных половых органов происходит через индифферентную стадию. Если первый этап — развитие гонады — детерминируется генами, заключенными в половых хромосомах, то развитие внутренних и наружных половых органов по мужскому типу определяется факторами, секретируемыми яичками плода. Яички не играют определяющей роли в развитии наружных и внутренних половых органов. Это было продемонстрировано в серии экспериментов на плодах кроликов A. Jost (1947, 1953). Кастрация плодов кроликов на этапе развития, когда половая железа еще индифферентна, приводила к развитию половых органов только женского типа. Еще более демонстративным является эксперимент с пересадкой в яичник эмбриона крысы участка яичка. Ткань яичка, секретирующая тестостерон, стимулирует развитие мезонефрального и подавляет развитие парамезонефраль- ного протока на стороне пересадки. На противоположной стороне, где находится яичник, развиваются производные парамезо- нефрального протока.

Клинические наблюдения показывают, что при отсутствии половых желез (агенезия) или глубоком нарушении развития гонад (дисгенезия гонад) внутренние и наружные половые органы развиваются только по женскому типу независимо от набора и структуры половых хромосом. В то же время при различных формах истинного гермафродитизма строение внутренних и наружных половых органов зависит от наличия гормонально-активной тестостеронсекретирующей ткани (элементов яичек) в гонаде смешанного типа (см. раздел «Гермафродитизм»).