Причины и признаки болезни Альцгеймера. Механизмы старения и развития болезни

Когда мы говорили об изменении репарации ДНК, то отмечали, что речь идет о нарушении залечивания повреждений ДНК, вызванных рентгеновским излучением или химическими веществами. (Кстати, в опытах с культивируемыми клетками доноров, страдающих болезнью Альцгеймера, использовали алкилирующие вещества, обладающие сходным с ионизирующим излучением действием и потому называемые радиомиметиками.) Но ведь старение обусловлено повреждениями, возникающими спонтанно, а такие повреждения, возможно, репарируются иначе, чем радиационные.

Однако проведенные нами широкие сравнительные исследования повреждений ДНК, возникающих спонтанно и под влиянием ионизирующего излучения в клетках человека и других млекопитающих, показывают, что многие из них сходны. О части из этих результатов было рассказано в III главе; там же было отмечено, что результаты исследований других авторов подтверждают это заключение.

Подсчитано, что среди спонтанных повреждений ДНК существенную часть составляют такие, которые возникают вследствие "ошибок" метилирования ДНК. А эти повреждения могут быть идентичны тем, которые вызываются алкилирующими химическими агентами. В частности, под влиянием этих агентов и спонтанно может происходить алкилирование гуанина по определенному кислородному атому гуанина ДНК. И в обоих случаях "последствия" от этого повреждения устраняются с помощью фермента, деметилирующего такой гуанин ДНК.

Нарушение репарации ДНК должно ускорять "естественный" процесс накопления повреждений ДНК с возрастом. Это должно приводить к нарушениям структуры и функций хроматина (его "уплотнение", гетерохроматизация), следствием которых может быть и нарушение синтеза белка, и дальнейшее нарушение способности к репарации ДНК, обнаруживаемые в процессе старения.

При болезни Альцгеймера в клетках головного мозга также наблюдается гетерохроматизация хроматина. А это должно уменьшать доступность ферментов к ДНК, а следовательно, и снижать две функциональные способности ДНК – синтез на ней РНК (транскрипцию) и залечивание повреждений ДНК (репарацию ДНК). Действительно снижение транскрипции можно считать одним из существенных молекулярных механизмов развития болезни Альцгеймера. Такое предположение подкрепляется и тем, что при этом заболевании в коре головного мозга общее содержание РНК, количество мРНК существенно снижены.

Уже имеется и прямое доказательство того, что повреждения ДНК и другие физико‑химические изменения в нервных клетках приводят в конечном счете к нарушению синтеза белка при болезни Альцгеймера. Из полученных данных можно сделать даже количественную оценку! в мозге трупов людей, страдавших болезнью Альцгеймера (поздние стадии), синтез белка был снижен в среднем на 65 %.

В процессе старения в некоторых тканях наблюдается отложение амилоида. Термин "амилоид" – "подобный" крахмалу – употребляется для обозначения скоплений, образований, в состав которых входит также белок. Эти патологические образования определяют с помощью красителя конго красный. Окрашенный амилоид в поляризованном свете виден как зеленовато‑желтое скопление. И таким образом его обнаруживают в мозге у большинства старых людей. У людей же, страдающих рядом хронических заболеваний, амилоид обнаруживают еще в печени, почках и в других органах. Однако при других известных болезнях его в тканях все‑таки меньше, чем при болезни Альцгеймера.

Для этой болезни характерны и определенные способы отложения амилоида: внутри и снаружи кровеносных сосудов или в форме вещества, составляющего сенильную (т. е. "старческую") бляшку – один из основных симптомов, по которым идентифицируют болезнь Альцгеймера.

При этой болезни ранним выраженным симптомом является нарушение памяти. А в формировании и сохранении памяти существенное значение имеет гиппокамп. Не удивительно поэтому, что очень часто гиппокамп оказывается сильно пораженным. Наиболее часто сенильные бляшки обнаруживают не только в коре головного мозга, но и в гиппокампе. Количество бляшек находится в прямой корреляции с тяжестью болезни (степенью слабоумия), а располагаются они там, где локализуются аксоны и окончания нейронов. Наряду со сходством эти патологические изменения имеют и отличия от возрастных.

Так, при сравнительном цитологическом исследовании области гиппокампа мозга группы больных и группы здоровых пожилых людей резкие нарушения клеточной архитектоники в области гиппокампа и близлежащих областей мозга обнаружены только при болезни Альцгеймера. Патологические изменения найдены как раз в тех клетках, которые образуют внутренние связи гиппокампа с корой, передним мозгом, таламусом и гипоталамусом. Именно эти структуры считаются ключевыми в формировании и хранении памяти.

Таким образом, мы еще раз приходим к заключению, которое в связи с его фундаментальностью нелишне повторить: наряду со сходством механизмов естественного старения с механизмами развития болезни Альцгеймера между ними есть и определенные различия.

В развитии болезни Альцгеймера существенное значение имеет недостаточность фермента, катализирующего синтез ацетилхолина из его предшественников холина и ацетил‑кофермента А.

М. М. Месулам из медицинской школы Гарвардского университета и Дж. Койл из медицинской школы Университета Джона Гопкинса установили, что дегенерируют именно нервные окончания, выделяющие ацетилхолин, причем они принадлежат нейронам, тела которых находятся в базальной части переднего мозга. Твердо установлено, что "здоровые" холинергические окончания в гиппокампе – необходимое условие для нормального функционирования механизма памяти.

Следовательно, наблюдаемые при болезни Альцгеймера нарушения процессов памяти и передачи ацетилхолинзависимых нервных импульсов могут быть связаны.

Но и в процессе старения происходят сходные изменения. В частности, нарушается передача нервных импульсов вследствие изменения (см. главу IV) системы ферментов, участвующих в метаболизме ацетилхолина, нарушения рецепторного аппарата мембран клеток, воспринимающих ацетилхолин. Кроме того, в процессе старения, так же, как и при болезни Альцгеймера, может происходить гибель нервных окончаний или возникает недостаточность в факторах, необходимых для роста этих окончаний.

Отыскание общих механизмов старения и развития болезни Альцгеймера позволяет надеяться, что и общие подходы к профилактике обоих процессов будут найдены. Во всяком случае, в качестве новых направлений поиска средств профилактики и лечения начальных стадий болезни Альцгеймера могли бы быть полезны средства задержки старения. О таких средствах речь будет идти в следующих главах. Здесь лишь отметим, что уже известны вещества, задерживающие накопление пигментов старения в клетках мозга и даже вызывающие их "рассасывание". Такие вещества, вероятно, можно будет использовать и как средство профилактики и торможения ранних стадий развития болезни Альцгеймера (например центрофеноксид).

Все изложенное о роли в патогенезе этого заболевания активных форм кислорода, перекисей липидов и связанной с ними нестабильности ДНК позволяет полагать, что антиоксиданты и другие факторы, защищающие ДНК, белоксинтезирующий аппарат и мембраны клеток от разрушения и(или) увеличивающие эффективность их работы, также могут быть использованы для защиты людей не только от преждевременного старения, но и от болезни Альцгеймера.

А уже намечающиеся подходы к лечению болезни Альцгеймера можно экстраполировать (или проецировать) при разработке стратегии поиска средств, "смягчающих" симптомы старения центральной нервной системы или задерживающих их развитие. С помощью определенных препаратов (диетического холина в сочетании со стимуляторами метаболиза в нервной ткани), возможно, удастся компенсировать недостаток нейромедиаторов (особенно ацетилхолина) при болезни Альцгеймера и устранить дефекты нейромедиаторов в мозге стареющих людей.

К содержанию книги: Биология человека. Причины старения организма и долголетие